分享

症状性颈动脉粥样硬化疾病的治疗

 Amazing_Maddy 2016-06-07

引言 — 颈动脉粥样硬化最常累及的部位是颈动脉杈,病变通常延伸至颈内动脉(internal carotid artery, ICA)近端(即,起始部)。颈动脉杈处动脉粥样斑块的进展可引起管腔狭窄,常伴有溃疡形成。该病程可导致由栓塞、血栓形成或血流动力学损害引起的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)。

随机对照试验证实,颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy, CEA)能安全有效地降低症状性和无症状性颈动脉粥样硬化症患者发生缺血性脑卒中的风险。随着内科治疗和经皮颈动脉支架血管成形术(carotid angioplasty and stenting, CAS)的发展,它们被提出作为CEA的替代方案,而CEA可能影响针对颈动脉疾病将来进行外科血运重建。

本专题将总结症状性颈动脉粥样硬化性疾病的治疗。无症状性颈动脉疾病的处理将单独讨论。 (参见“无症状性颈动脉粥样硬化性疾病的治疗”)

颈动脉闭塞性疾病的其他方面见其他专题。 (参见“颈动脉粥样硬化症状的病理生理学”“颈动脉狭窄的评估”“颈动脉内膜切除术”)

症状性疾病的定义 — 症状性颈动脉疾病被定义为,突发的与适当的颈动脉分布相对应的(与显著的颈动脉粥样硬化性病理改变同侧)局灶性神经系统症状,包括以局灶性神经功能障碍或一过性单眼盲(transient monocular blindness, TMB)为特征的一个或多个TIA,或者一个或多个小的(非致残性)缺血性脑卒中[1]。该定义根据既往6个月内颈动脉症状的发生而制定[1,2]。因此,虽然目前还没有确切的时间限制,但之前较早期的颈动脉症状不应被看作“症状性”颈动脉疾病的表现。

眩晕和晕厥通常不是由颈动脉狭窄引起。因此,仅有这些症状的患者,即使发现他们有颈动脉狭窄,对于颈动脉疾病,也应考虑为无症状性。

颈动脉内膜切除术 — 随机对照试验已证实了CEA能够安全有效地减少症状性颈动脉粥样硬化患者发生缺血性脑卒中的风险[1-3]。

鉴于下文所述的现有数据,我们推荐CEA而非单纯的内科治疗;并且,对于狭窄为70%-99%的近期有症状的颈动脉狭窄以及预期寿命至少为5年,且满足以下所有条件的患者,我们建议CEA而非CAS:

手术可到达的颈动脉病变

不合并将会大大增加麻醉和手术风险的有临床意义的心脏、肺或其他疾病

既往未进行同侧动脉内膜切除术

只有当外科医生或医疗中心的CEA围术期脑卒中和死亡风险小于6%时,才适用这一推荐。部分不符合这些条件的患者可能适合进行CAS。 (参见下文‘颈动脉支架置入’)

推荐所有将进行CEA的患者使用小剂量阿司匹林(81-325mg/d)治疗。阿司匹林应在术前开始使用,并持续至术后至少3个月。 (参见“颈动脉内膜切除术”,关于‘阿司匹林’一节)

术后3个月后,大多数患者需要进行持续抗血小板治疗以预防心血管疾病,特别是对具有动脉粥样硬化血栓形成性、腔隙性(小血管闭塞型)或隐源性缺血性脑卒中或TIA病史的患者。 (参见“脑卒中二级预防的抗血小板治疗”)

阿司匹林对心血管疾病预防的一般效用将单独详细讨论。 (参见“阿司匹林在心血管疾病一级和二级预防中的获益和风险”)

颈动脉狭窄测量的方法 — CEA对症状性颈动脉疾病患者的益处由20世纪80年代设计的临床试验所证实,这些试验采用了常规对比血管造影术以确定颈动脉狭窄的程度。北美症状性颈动脉内膜切除术试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial, NASCET)和欧洲颈动脉外科试验(European Carotid Surgery Trial, ECST)是主要的动脉内膜切除术试验,为了比较这两项试验,需要了解颈动脉狭窄是如何测量的,因为这些研究采用了不同的方法(图 1)[4]。

NASCET测量了血管最狭窄处的残余管腔直径,并将其与狭窄处远端的正常颈内动脉管腔直径进行比较[5]。

ECST测量了血管最狭窄处的管腔直径,但将其与所估计的很可能的颈动脉窦初始直径进行比较[2]。

最狭窄处通常位于颈动脉窦,该部位相比于动脉远端更宽。因此,与NASCET法相比,用ECST法测得的已知狭窄的结果将更严重。ECST法还需要估算真实的颈动脉窦直径,这增加了观察者之间的变异性。

虽然存在这些差异,但不同方法得出的结果彼此间具有近似线性关系,并提供了有相似预后价值的数据。NASCET法测得的50%的狭窄相当于ECST法测得的65%的狭窄,而NASCET法测得的70%的狭窄相当于ECST法测得的82%的狭窄。 (参见“颈动脉狭窄的评估”)

常规对比血管造影术是评价颈内动脉狭窄真实严重程度的金标准。但是,非侵入性检查[颈动脉双功能超声检查(carotid duplex ultrasound, CDUS),磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)和计算机断层血管造影(computed tomographic angiography, CTA)]是目前临床实践中的首选,因为对比血管造影术是一种侵入性操作,具有发生脑卒中和其他并发症的风险。 (参见“急性缺血性脑卒中的神经影像学”,关于‘传统血管造影’一节)

现有的临床数据表明,非侵入性检查(CDUS、MRA和CTA)具有足够的精确性和可靠性,它们可用于筛选可从动脉内膜切除术或支架置入术中获益的症状性颈动脉狭窄患者。这个问题将单独讨论。 (参见“颈动脉狭窄的评估”“颈动脉内膜切除术”,关于‘术前评估’一节)

NASCET试验 — NASCET开始于20世纪80年代中期,旨在比较症状性颈动脉粥样硬化性疾病患者中CEA与内科治疗的疗效差异[5]。这项随机、前瞻性、多中心试验纳入了659例在入组前120日内曾出现半球或视网膜TIA或者非致残性脑卒中,并且在症状性(同侧)颈动脉中具有70%-99%的狭窄的患者。

由于有证据表明手术治疗对这一特定患者群有益,该研究被提前终止。在研究终止时,患者已被平均随访了18个月。虽然接受CEA治疗患者在30日时脑卒中和死亡的风险较高(CEA组5.8% vs内科治疗组3.3%),但在随访2年内观察到以下CEA的具有统计学意义的获益[1]:

发生任何脑卒中或死亡的风险较低(15.8% vs 32.3%)

发生任何同侧脑卒中的风险较低(9% vs 26%)(图 2)

发生同侧严重的或致命性的脑卒中风险较低(2.5% vs 13.1%)

发生任何重型卒中或死亡的风险较低(8.0% vs 19.1%)(图 3)

试验者得出结论,对于具有70%-99%同侧颈内动脉狭窄且有近期TIA或非致残性脑卒中的患者,CEA治疗可高度获益[1]。

在随后的一项报告中,NASCET试验证实,与内科治疗相比,CEA对症状性同侧颈动脉50%-69%狭窄的患者也有中等程度的获益[6]。然而,支持手术的整体统计学意义是临界性的;接受动脉内膜切除术与内科治疗患者任何同侧脑卒中的5年发生率分别为15.7%和22.2%(p=0.045)。小于50%狭窄的患者并未从手术中获益。

NASCET队列又继续随访7年。存在70%-99%狭窄的患者的CEA获益在该延长期后仍很明显[7]。

亚组分析发现,相比于更年轻的患者,75岁及以上的50%-99%狭窄的患者从CEA获益更多[8]。其他研究也已报道了类似的发现[9]。这些发现表明不应对经适当筛选的75岁以上、合适的患者限制使用CEA。

CEA内科并发症的预测因子为具有心肌梗死(myocardial infarction, MI)或心绞痛和高血压病史[10]。NASCET排除了近期有心肌梗死、不稳定型心绞痛或心力衰竭病史的患者,这可能部分解释了围术期较低的内科并发症发生率。

NASCET外科手术结果研究检验了30日围术期脑卒中和死亡的发生率、90日脑卒中的严重程度、影响围术期风险的变量以及CEA疗效的持久性[11]。5个基线变量可预测外科手术风险增加:半球(vs视网膜)TIA作为预选事件;左侧操作;对侧颈动脉闭塞;CT扫描示同侧缺血性病灶;以及同侧不规则或溃烂性斑块。

ECST试验 — ECST是一项多中心、前瞻性试验,其将2518例因同侧颈动脉狭窄病变所致的非致残性缺血性脑卒中、TIA或视网膜梗塞患者随机分配至阿司匹林内科治疗组或手术组[2]。第1份报告包括了374例轻度狭窄(0-29%)患者和778例重度狭窄(70%-99%)患者。3年随访后,中期报告中记录了以下发现:

轻度狭窄患者发生同侧缺血性脑卒中的风险非常小;CEA的可能获益较小,并且其早期风险超过获益(图 4)。

在30日时,接受CEA的重度狭窄患者的脑卒中或死亡的发生率为7.5%;这些并发症的风险与狭窄的严重程度无关(图 5)。

在3年时,接受CEA治疗的患者的同侧缺血性脑卒中的发病率(接受CEA治疗为2.8% vs 单用阿司匹林为16.8%)以及手术死亡、手术脑卒中、同侧缺血性脑卒中或任何其他脑卒中的总风险(12.3% vs 21.9%)显著下降。风险因年龄和性别而异,女性患者及颈动脉狭窄范围更小的较年轻患者较少可能获益(图 6)[3]。

随后ECST的最终报告根据最终合计的3024例的患者(平均随访6年),观察到两项重要的发现[3]:

CEA对狭窄为80%-99%的症状性颈动脉狭窄有益

未接受手术的颈动脉同侧严重缺血性脑卒中的风险随狭窄严重程度的增加而增加(特别是80%以上的狭窄),但这仅针对随机治疗后2-3年而言。

总的来说,ECST证实了NASCET试验的结果,证明了CEA对严重同侧颈动脉狭窄的症状性患者的益处,但在进行关于手术的决定时,年龄和性别是重要的考虑事项。CEA相关的脑卒中复发风险的降低在至少10年的随访中持续存在[12]。

即使在NASCET和ECST看似不一致的方面(如在狭窄小于80%的患者中),对数据的再分析表明,如果使用相同的测量标准,这些差异将会消失[13]。 (参见上文‘颈动脉狭窄测量的方法’)

汇总分析 — 通过对主要试验[包括来自ECST、NASCET和退伍军人事务部(Veterans Affairs, VA)试验的数据]进行汇总分析,已计算出CEA对症状性颈动脉疾病患者的疗效[4,14]。通过NASCET法对ECST随机化前的颈动脉血管造影图进行重新评估,并且将结局标准化,从而使得各试验间获得可比性。分析报道了以下观察结果:

CEA对70%以上症状性狭窄(但并非接近闭塞)的患者有益。在该人群防止5年发生一次脑卒中的需治疗人数(number needed to treat, NNT)为6.3,其绝对危险降低(absolute risk reduction, ARR)16%。

未观察到CEA对接近闭塞的颈内动脉有显著益处。(接近闭塞被定义为血管造影表现为狭窄远端的颈内动脉塌陷,伴颈外动脉更快速充盈,并且颅内循环优先被侧支血管充盈)。CEA对接近闭塞者2年时ARR为5.6%,但5年时的获益明显缺乏,ARR为负值(-1.7%)。

CEA对症状性狭窄50%-69%的患者有益。该组中预防5年发生一次脑卒中的NNT为22,ARR为4.6%。

CEA对症状性颈动脉狭窄30%-49%的患者无益,且对小于30%狭窄的症状性患者有害。

围手术期并发症率 — 对于症状性狭窄患者,如果CEA并发症的发病率和死亡率之和超过6%,可抵消从CEA的获益[15-17]。然而,这一发现在实践中的应用是有限的,因为对于个体外科医生或医疗中心,难以获得确切的围术期并发症的发生率。

手术时机 — 来自人群研究和基于医院的研究的证据表明,在颈动脉狭窄相关的TIA或脑卒中后,早期脑卒中复发的风险较高[18-21]。然而,在症状性颈动脉粥样硬化症患者中进行CEA的最佳时机一直存在很大的争议。争议主要围绕两项存在冲突的观察结果:

首先,一项针对NASCET和ECST试验汇总数据的事后分析表明,与更迟进行手术相比,在非致残性脑卒中或TIA后2周内进行CEA可改善结局。 (参见下文‘轻度脑卒中或TIA后’)

其次,来自观察性研究的结果表明,与更迟进行手术相比,在颈动脉性脑卒中或TIA后最初48小时内进行CEA与复发性脑卒中的风险增加相关。 (参见下文‘极早期或急诊CEA’)

缺乏使这些观察结果达成一致的数据;尚无前瞻性、随机试验已专门评估与近期脑卒中或TIA后CEA实施时机相关的结局。尽管如此,质量最高的证据支持在2周内进行CEA,如下文所讨论的那样。因此,对于出现一次非致残性脑卒中或TIA的颈动脉狭窄患者,我们建议在,在距离最近一次症状性事件的2周内(但非最初2日内)进行CEA,而不是在更晚时间进行CEA。

轻度脑卒中或TIA后 — NASCET和ECST试验的汇总分析,代表着迄今为止最丰富的经验,分析发现在非致残性脑卒中或TIA发作后2周内进行CEA比更迟的手术可以显著改善结局(图 7)[9]。分析报告了以下观察结果。

在狭窄大于等于70%的颈动脉狭窄的患者亚组中,对于被随机分入在距最近一次脑卒中事件2周内进行CEA的治疗组患者,CEA使脑卒中绝对危险降低30.2%,而对于被随机分入2-4周、4-12周以及超过12周组的患者,CEA治疗使绝对危险分别降低17.6%、11.4%和8.9%。

对于狭窄为50%-69%的患者,仅随机分入距最近一次事件2周内进行治疗组的患者能从CEA中获得临床上重要的益处。

对NASCET和ECST汇总数据的进一步分析显示以下额外的观察结果[22]:

相比于男性,CEA的获益随时间的衰减在女性中更为迅速

对于女性,手术获益仅限于那些在最近一次事件后的2周内进行CEA的患者(不论狭窄程度如何)

非致残性半球脑卒中发病2周内进行CEA不增加手术风险

一项2009年的系统评价分析了47项对近期有症状的颈动脉狭窄进行CEA治疗的非随机化研究,这些研究报道了从事件发生到进行CEA治疗的时间的数据[23]。对在神经系统方面稳定的近期TIA或非致残性脑卒中患者,早期进行CEA(最初的2周内)与晚期进行CEA相比,围术期脑卒中或死亡的发生率差异无统计学意义(OR 1.2,95%CI 0.9-1.6)。当分析局限于病情稳定的脑卒中患者时,得出的结果类似(OR 1.3,95%CI 0.7-2.5)。

中度至重度脑卒中后 — CEA对于中度至重度缺血性脑卒中患者的益处尚未在随机临床试验中进行评估,因为致残性脑卒中患者不符合NASCET或ECST的入选条件。鉴于尚无针对手术时机问题进行的前瞻性研究,难以将NASCET和ECST试验的观察性结果推广至所有接受CEA的患者。特别是大范围脑梗死伴脑肿胀、出血性脑梗死或进展性脑卒中的患者,长期以来被认为具有较高的早期CEA围术期风险[24-26]。此外,CEA延迟可能使患者发生脑卒中复发的风险增加。

许多回顾性研究评估了中度至重度缺血性卒中后进行CEA的时机,并且一项1997年针对这些报告的系统评价得出了以下观察性结果[27]:

脑卒中后伴永久性神经功能缺陷且行CEA的患者很可能代表一个异质性群体,其风险随临床和放射学特点的不同而不同。

几项报告记录到,脑梗死6周内接受手术患者的结局良好。

CEA术后颅内出血最可能的原因是术后过度灌注,通过对围术期血压控制的谨慎关注,可能减少术后颅内出血。 (参见“颈动脉内膜切除术的并发症”,关于‘高灌注综合征’一节)

2005年一项由美国神经病学学会(American Academy of Neurology, AAN)发表的CEA循证综述分析了6项比较脑卒中后患者进行CEA的时机(早期vs晚期)的回顾性队列研究[28]。这6项研究均未发现在围术期并发症的发病率或较长期随访的结局有任何差异。所有6项研究都受限于其较小的样本量。

有限的回顾性数据表明,早期CEA对于已接受静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的患者是安全的[29-31]。 (参见“急性缺血性脑卒中的再灌注治疗”,关于‘静脉溶栓治疗’一节)

极早期或急诊CEA — 对于进展性/波动性脑卒中或逐渐加重的TIA,早期CEA(如在发生TIA或脑卒中的2日内)或急诊CEA治疗的手术风险高,正如以下观察性报告所提示的那样:

一项meta分析纳入47项在2008年8月至2015年3月之间发表的研究(大多数为观察性或注册研究),这些研究评估了对近期有症状的颈动脉狭窄的早期干预,记录到如下结果[32]:

·在脑卒中指示事件48小时内进行CEA的汇总围术期脑卒中和死亡风险为8.4%(95%CI 5.0%-12.7%);TIA指示事件的对应风险为2.8%(95%CI 0.4%-7.2%)

·在脑卒中指示事件15日内进行CEA的汇总围术期脑卒中和死亡风险为4.9%(95%CI 3.4%-6.7%);TIA指示事件的对应风险为1.9%(95%CI 0.8%-3.3%)

2009年的一项系统评价分析了18项对近期有症状的颈动脉狭窄进行CEA治疗的非随机研究,这些研究报道了从事件发生到CEA的时间数据,并进一步将CEA分层为急诊组(进行性卒中或逐渐加重的TIA)和非急诊组。紧急CEA的围术期脑卒中或死亡的发生率显著更高(14%,而非紧急性CEA的相应比例为4%,汇总相对比值4.6,95%CI 3.4-63)[23]。

影响CEA获益和风险的其他因素 — 将不太可能从CEA中获益的患者排除在手术外是十分重要的。这些包括具有以下条件的患者:

其他外科或内科疾病引起的严重共存疾病

与持久致残性神经功能缺陷相关的同侧脑卒中

症状性同侧颈内动脉完全性或接近完全性闭塞(参见上文‘汇总分析’)

同时,为了避免对手术风险可能高得无法接受的患者进行手术,还应识别CEA并发症和死亡相关的危险因素[33]。这些危险因素将单独讨论。 (参见“颈动脉内膜切除术”,关于‘术前评估’一节“颈动脉内膜切除术”,关于‘围手术期风险评估’一节)

除围术期并发症发生率和手术时机之外,还有一些其他因素似乎也影响CEA对症状性颈动脉狭窄患者的获益和风险,它们包括性别以及对侧颈动脉是否有狭窄或闭塞。

性别 — CEA对男性的益处可能比对女性的益处较大[9]。对3个主要试验(ECST、NASCET和VA试验)进行的汇总分析的结果以及另一项对NASCET和ACE试验数据的二次分析的结果提供了关于CEA对不同性别的症状性患者的益处的如下观察性结果[9,34]:

对于内科治疗症状性颈动脉狭窄的患者,同侧脑卒中的风险女性显著低于男性,而CEA围术期死亡风险女性显著高于男性。

CEA对症状性颈动脉狭窄为70%-99%的女性有益,并且脑卒中的5年ARR男性和女性相似(分别为17.3%和15.1%)。用CEA预防5年1次同侧脑卒中发生的NNT男性和女性也相似(分别为6和7)。

与男性相反,CEA对大多数狭窄为50%-69%的症状性颈动脉狭窄女性没有益处。然而,对颈动脉狭窄50%-69%、通过改良版脑卒中预后评估工具-Ⅱ(Stroke Prognosis Instrument-II, SPI-Ⅱ)[35]确定为高危的这一部分女性(29%),CEA可能受益。

视网膜缺血vs半球缺血 — 在症状性颈动脉疾病患者中,短暂性视网膜缺血(即TMB,也称为一过性黑矇)预示患同侧颈动脉性脑卒中的风险低于半球TIA。在NASCET的一个亚组分析中,198例用内科治疗的TMB患者的3年同侧脑卒中风险约为417例用内科治疗的半球TIA患者风险的一半[36]。

对侧颈动脉狭窄或闭塞 — 对症状性同侧颈动脉狭窄合并对侧颈动脉严重狭窄或闭塞的患者,CEA可能有益。然而,此类患者的围术期风险比不伴严重对侧颈动脉狭窄的患者高[37]。这些观点在一项来自NASCET队列的报告中得以说明,该报告分析了在659例因70%-99%同侧颈动脉狭窄而致的近期缺血性事件的患者内科治疗与手术治疗[38]。8.6%的患者为对侧颈动脉70%-99%狭窄;7%的患者为对侧颈动脉完全闭塞。随访2年后,观察到以下结果:

在接受内科治疗患者中,对侧颈动脉闭塞的患者发生同侧脑卒中的可能性是有对侧重度或轻度至中度狭窄患者的2倍(HR分别为2.36和2.65)。

在接受手术治疗的患者中,伴对侧血管完全闭塞或轻度至中度狭窄的患者发生围术期脑卒中和死亡的风险高于不伴对侧血管疾病的患者(分别为5%和4%)。尽管这种风险增加,但接受CEA治疗的患者结局仍然明显好于内科治疗的患者。

风险模型 — CEA的任何益处取决于治疗或不治疗的不良结局的绝对危险度,因此,只要有可能,就应该根据个体患者特征,系统性地考虑CEA的风险和益处[39]。通过ECST试验的数据衍生出一种近期有症状的颈动脉狭窄患者的风险模型,将其应用于NASCT试验进行验证,结果显示,分配至内科治疗组患者预测的脑卒中风险与实际观察到的风险接近[39]。

虽然该模型不能说明手术的风险和获益,但它可能可有助于基线脑卒中风险的评估以及行CEA患者的筛选。

近期有症状的颈动脉疾病患者发生同侧脑卒中的基线风险是根据以下因素计算出来的[39]:

患者年龄

患者性别

颈动脉狭窄程度

发生的症状性事件的类型(如眼TIA,半球TIA,轻型卒中或重型卒中)

距最近一次症状性事件的时间

颈动脉斑块的形态(如光滑的vs溃烂的或不规则的)(参见“颈动脉粥样硬化症状的病理生理学”,关于‘临床病理上的关系’一节)

对于适合接受CEA的症状性颈动脉疾病的个体患者,可将这些因素输入模型中来估测发生同侧脑卒中的绝对危险(图 8)。现有一种可在线使用的ECST脑卒中风险模型计算器的版本(www.stroke.)。

举一个模型中的例子,1例70岁女性患者,因眼TIA就诊,同侧颈动脉狭窄70%-99%、为不规则的溃疡斑块,距上次症状性事件超过12周,模型预测其5年脑卒中的绝对危险度为15%-20%。然而,如果同一患者为脑(半球)TIA并且距最近一次症状性事件不到2周,则预测的5年脑卒中的绝对危险度上升至35%-40%。

颈动脉支架置入 — CAS是颈动脉血管内介入的标准疗法[33]。与不进行支架置入的颈动脉血管成形术相比,置入支架的血管成形术可减少栓塞、血栓形成、颈动脉回缩以及远期再狭窄的风险。

越来越多的数据表明,CAS和CEA对症状性颈动脉闭塞性疾病患者的远期结局相似。然而,支架置入术的围术期(30日)脑卒中或死亡的发生率较内膜切除术高。 (参见下文‘随机试验’)

CEA仍然是大多数症状性颈动脉粥样硬化患者的首选治疗。不过,支架的使用仍有吸引力,因为相对于CEA,支架置入的操作更微创,并且随着技术的不断进步,结局可能相同或更好,尤其是对于CEA不良结局的风险增加患者亚组。但是,能否可靠地识别出哪些患者是CEA预后的高风险患者的证据不一致,这组所谓的高风险患者是否切实存在已受到质疑。这一问题将单独讨论。 (参见“颈动脉内膜切除术”,关于‘围手术期风险评估’一节)

根据现有数据(在下文讨论),近期有症状且颈动脉狭窄70%-90%的患者,如果伴有下列任一情况,我们建议选择CAS,而非CEA:

不适宜手术入路的颈动脉病变

辐射诱导的狭窄

动脉内膜切除术后再狭窄

合并可大大增加麻醉和手术风险的有临床意义的心脏、肺或其他疾病

此项推荐仅适用于CAS围术期脑卒中和死亡风险(对于外科医生或医疗中心)小于6%时。无上述任何状况的症状性颈动脉粥样硬化患者可能更适合进行CEA治疗。 (参见上文‘颈动脉内膜切除术’)

随机试验 — 比较症状性颈动脉狭窄用CEA和CAS两种方式治疗的随机对照试验结果显示,支架置入组的围术期(30日)脑卒中或死亡发生率高于动脉内膜切除组;增加的CAS围术期风险主要影响70岁及以上的患者。虽然不太确定,现有证据表明CEA和CAS的远期结局类似。

2012年的一项meta分析纳入了7项比较症状性颈动脉狭窄患者采用血管内治疗和CEA治疗的试验和4项比较症状性和无症状颈动脉狭窄患者中的血管内治疗和CEA治疗的试验[40],结果支持上述结论。没有任何试验特别地纳入手术风险高的患者。在这些被纳入的试验中,绝大多数被分配至血管内治疗组的患者采用的是颈动脉内支架置入术。对症状性颈动脉狭窄患者进行的分析得出了以下观察性结果[40]:

与CEA相比,血管内治疗组患者30日围术期脑卒中或死亡的发生率显著增高(8.2% vs 5.0%,OR 1.72,95%CI 1.29-2.31)。

·在亚组分析中,与CEA相比,年龄大于等于70岁接受血管内治疗的患者发生围术期脑卒中或死亡的风险明显更高(OR 2.20,95%CI 1.47-3.29)。

·相反,小于70岁的患者发生围术期脑卒中或死亡的风险差异无统计学意义(OR 1.16,95%CI 0.80-1.67)。

与CEA相比,血管内治疗组围术期死亡或脑卒中的发生率和随访期间同侧脑卒中发生率明显增高(10.4% vs 7.7%,OR 1.39,95%CI 1.10-1.75)。

与CEA相比,血管内治疗发生心肌梗死(OR 0.44)、颅神经麻痹(OR 0.08)和操作部位血肿(OR 0.37)的风险明显降低。

血管内治疗和CEA治疗组围术期后的同侧脑卒中发生率相近(2.2% vs 2.4%,OR 0.93,95%CI 0.60-1.45)。

已发表的较大型试验的详情见以下章节。

ICSS — 在国际颈动脉支架研究(the International Carotid Stenting Study, ICSS)试验中,1700多例近期有症状的颈动脉狭窄成人(年龄>40岁)被随机分配至CEA治疗组或CAS治疗组[41,42]。被认为不适宜进行CEA或CAS的患者被排除在外,例如发生过重型卒中而功能未有效恢复的患者,既往在有症状的动脉上接受过CEA或CAS操作的患者,以及等待进行大手术(如冠状动脉旁路移植术)的患者。所有患者都有符合NASCT标准的非侵入性影像学检查大于50%的颈动脉狭窄(参见上文‘颈动脉狭窄测量的方法’)。

在ICSS期中分析中,支架组30日发生任何脑卒中的风险显著更高(7.0% vs 3.3%)[41]。与之相似,一项针对231例行头部磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)ICSS患者的亚组分析发现,在治疗后中位时间1日时,支架组在弥散加权成像上显示新发缺血性脑部病变的患者比例明显高于动脉内膜切除组(50% vs 17%,OR 5.2,95%CI 2.8-9.8)[43]。

中位随访4.2年时,意向治疗分析报告了以下观察结果[42]:

·支架组与动脉内膜切除组的致死性或致残性脑卒中5年累积风险相近[6.4% vs 6.5%,绝对风险差异为0.2%,95%CI (-2.8%)-2.5%]

·支架组的任何脑卒中5年累积风险显著更高(15.2% vs 9.4%,绝对风险差异为5.8%,95%CI 2.4%-9.3%)

·支架组与动脉内膜切除组的全因死亡5年累积风险相近[17.4% vs 17.2%,绝对风险差异为0.2%,95%CI (-4.0%)-4.4%]

因此,在ICSS中支架组和动脉内膜切除组之间的主要差异是,支架置入与非致残性脑卒中的围术期及远期风险增加相关。

SPACE — 颈动脉支架辅助经皮血管成形术与颈动脉内膜切除术比较研究(stent-supported percutaneous angioplasty of the carotid artery versus endarterectomy, SPACE)试验是一项欧洲多中心研究,旨在检验CAS对重度症状性颈动脉狭窄的治疗不劣于CEA这一假设[44]。该试验将1183例该疾病患者随机分配至CAS组或CEA组,并排除了伴未控制的高血压或严重伴发疾病及不良预后的高风险患者。手术或支架置入术后复发性颈动脉狭窄也是一个排除标准。该试验在第2次中期分析后停止,主要是由于招募和资金问题。

在术后30日时,CAS和CEA在主要复合终点,即死亡或同侧缺血性脑卒中,差异无统计学意义[分别为6.8% vs 6.3%,绝对差0.51%,90%CI (-1.89)-2.91%][44]。然而,这些结果不能证明CAS在统计学上不劣于CEA。在一项事后分析中,CAS组(而非CEA组)中年龄较大者与同侧脑卒中或死亡的风险增加显著相关[45]。

CAS组和CEA组在操作后长达2年的任何围术期脑卒中或死亡以及同侧缺血性脑卒中联合终点在意向治疗分析(9.5% vs 8.8%)和遵照方案分析(9.4% vs 7.8%)中的差异均无统计学意义[46]。然而,在两项分析中,CAS组中狭窄大于等于70%的复发颈性动脉狭窄的发生明显更频繁(意向治疗分析为10.7% vs 4.6%)。

SPACE试验的一个不足之处是,在支架置入时是否同时使用栓子防护装置是任意选择的,从而在接受CAS治疗的患者中只有27%使用此类装置[44]。但是,用和没有栓子保护装置的患者在30日时发生死亡或同侧缺血性脑卒中的主要结局上差异无统计学意义(分别为7.3%和6.7%,OR 1.1,90%CI 0.53-2.25)。 (参见“颈动脉支架术及其并发症”,关于‘栓子保护装置’一节)

EVA-3S — 与SPACE试验相似,法国多中心重度症状性颈动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术与支架形成术比较(endarterectomy versus angioplasty in patients with severe symptomatic stenosis, EVA-3S)试验评估了CAS在治疗重度症状性颈动脉狭窄上不劣于CEA的假设[47]。EVA-3S将527例该疾病患者随机分配至CAS组或CEA组。研究排除了伴不稳定型心绞痛、未控制的糖尿病或未控制的高血压的高风险患者,以及既往接受过颈动脉血运重建(即复发性颈动脉狭窄)的患者。

支架置入组30日主要复合终点(任何脑卒中或死亡的发病率)明显高于CEA组(9.6% vs 3.9%,RR 2.5,95%CI 1.2-5.1)。然而,由于CAS组的死亡例数过多,该试验被提前终止。

预先设定的次要终点(任何围术期脑卒中或死亡以及在长达4年的随访中任何非围术期同侧脑卒中)在支架组的发生率也显著高于CEA组(11.1% vs 6.2%,风险比 1.97,95%CI 1.06-3.67)[48]。4年时支持CEA的差异很大程度上源于支架置入组较高的围术期(30日内)风险。围术期后同侧脑卒中的风险低,并且在两组中相近。

在围术期,CEA后的颅神经损伤比支架置入后更常见。主要的局部并发症更常见于CAS组,而全身并发症(主要是肺)更常见于CEA组,但这些差异无统计学意义[47]。

EVA-3S的主要不足集中在操作者的经验、支架类型以及脑保护装置的异质性[49,50]。介入医生被要求将任何新装置用于EVA-3S之前需完成仅两例支架置入术,而试验使用了5种不同的支架和7种不同的脑保护装置[47]。另一个不足是,对分配至CAS组患者的栓子保护装置的使用在试验早期是随意的,使用栓子保护的患者(n=277)发生任何脑卒中或死亡的30日结局显著低于未使用栓子保护装置的患者(n=20)(分别为7.9%和25%)。 (参见“颈动脉支架术及其并发症”,关于‘栓子保护装置’一节)

CREST — 颈动脉内膜剥脱血管重建术与支架置入术的对比试验(the carotid revascularization endarterectomy versus stenting trial, CREST)将2502例颈动脉粥样硬化疾病患者随机分配至动脉内膜切除组或支架组[51,52]。其中无症状性和症状性颈动脉疾病患者分别占47%和53%,因此,结果不能直接与只纳入症状性患者的试验相比较。CREST试验发现,两种操作(CAS和CEA)的整体有效性和安全性相近,并且男性和女性以及非症状性和症状性颈动脉疾病患者的获益相当。试验报道了以下观察结果[51,52]:

支架组和动脉内膜切除组的主要试验终点[由治疗后30日内发生任何脑卒中、心肌梗死或死亡以及10年随访期间发生任何同侧脑卒中组成]相似(11.8% vs 9.9%,HR 1.11,95%CI 0.83-1.44)。

支架组与动脉内膜切除组的同侧脑卒中(包括围术期至10年随访期间)的总体发生率相近(10.8% vs 7.9%,HR 1.33,95%CI 0.98-1.80)。

尽管如此,还是出现了一些重要的差异[51-55]:

·对于70岁及以上的患者,主要终点和不良事件的发生率越来越多地支持手术治疗优于支架置入。因此,CAS倾向于对较年轻的患者更有益,而动脉内膜切除术倾向于对年龄较大的患者更有益[55]。

·术后30日内,支架置入组脑卒中或死亡患者的比例显著高于动脉内膜切除组(4.4% vs 2.3%,HR 1.9,95%CI 1.21-2.98)。

·术后30日内,支架置入组的心肌梗死的发生率明显低于动脉内膜切除组(1.1% vs 2.3%,HR 0.5,95%CI 0.3-0.9)。

·术后1年时,发生脑卒中,即使是轻型卒中的患者生活质量也显著低于发生心肌梗死的患者。

·二次分析显示,对于症状性颈动脉疾病患者亚组,支架置入组围术期脑卒中和死亡的发生率显著高于动脉内膜切除组(6.0% vs 3.2%,HR 1.89,95%CI 1.1-3.2)[53]。

·一项CREST子研究发现,在1年时,脑卒中对于生活质量具有很大的且有统计学意义的不利影响,而心肌梗死和颅神经麻痹对生活质量的影响很小且无统计学意义[54]。但是,尽管支架置入组的脑卒中发生率较高,在术后1年时CEA组和CAS组的任何生活质量指标的差异无统计学意义。

早期试验 — 比较CEA与CAS治疗症状性颈动脉疾病的2项早期试验因经皮手术显著较差的结局而被提前终止[56,57],而另一项早期试验报道CAS和CEA的不良结局发生率相近[58]。

CEA高危患者保护性支架置入和血管成形术研究(stenting and angioplasty with protection in patients at high risk for endarterectomy, SAPPHIRE)试验发现,在被认为具有颈动脉手术高风险的症状性或无症状性颈动脉狭窄患者中,CAS不劣于CEA[59,60]。但是,该试验中超过70%的患者为无症状性颈动脉疾病。因此,其结果并不能直接用于症状性颈动脉狭窄患者,尤其是那些被认为具有低至中度手术风险的患者。

年龄的影响 — 虽然起初认为年龄较大者的手术风险可能更高,因而可能适合颈动脉支架置入术而不适合动脉内膜切除术,但后来发现,年龄较大成人患者进行CAS比进行CEA的结局更差。2016年一项meta分析的结果阐明了这一点,该分析评估了来自EVA-3S、SPACE、ICSS及CREST试验的症状性颈动脉疾病手受试者的患者水平汇总数据(参见上文‘随机试验’)[61]。分析发现了以下观察结果:

对于被分配至CAS组的患者,围术期脑卒中和死亡风险随年龄的增长而增加。与年龄小于60岁的患者相比, 65-69岁患者的风险(HR 2.2,95%CI 1.1–4.1)、70-74岁患者的风险(HR 4.0,95%CI 2.2-7.3)、75-79岁患者的风险(HR 3.9,95%CI 2.1-7.3)以及年龄不低于80岁患者的风险(HR 4.2,95%CI 2.2-7.8)均显著增高。

对于被分配至CEA组的患者,围术期风险并不随年龄而增加。

主要由于年龄较大时CAS的围术期风险更高,与CEA相比,CAS的围术期脑卒中和死亡风险在年龄为70-74岁(HR 2.1,95%CI 1.3-3.3)、75-79岁(HR 1.9,95%CI 1.2-3.0)及不低于80岁的患者(HR 2.4,95% CI 1.4-4.4)中显著增加。

较早的纳入随机试验的meta分析[40,62]以及CREST试验也报道了类似的结果(参见上文‘CREST’)。2013年的一项关于观察性研究的meta分析同样也发现,在年龄较大的成年患者中,CAS与脑卒中发生率增加相关[63]。颈动脉支架置入相关的脑卒中风险似乎随患者年龄呈线性增加[51,62]。

有关年龄较大为CAS围术期并发症危险因素的更多证据,将单独讨论。 (参见“颈动脉支架术及其并发症”,关于‘风险评估’一节)

其他亚组的支架置入术 — 主要来自注册研究和病例系列研究的数据显示,相对安全的亚组患者包括:既往颈部辐射、颈动脉杈位置高和对侧颈内动脉完全闭塞的患者,如能耐受,建议选择CAS。需要更多来自大型临床对照试验的证据,才能得出CAS在这些不同亚组患者中安全有效的确切结论。可能影响CAS围术期结局的因素将在别处讨论。 (参见“颈动脉支架术及其并发症”,关于‘风险评估’一节)

CEA术后发生颈动脉再狭窄的患者的适当治疗存在争议,且现有的资料有限[64,65]。内膜增生所致的再狭窄通常是良性的。对于由内膜增生或动脉粥样硬化所致的复发性颈动脉狭窄引起的症状性脑缺血的患者,多个专科指南提到,使用与对首次血运重建术所推荐的同样的标准来重复CEA或进行CAS是合理的[66]。围术期风险可能随时间而产生变化,因此,在进行决定时应考虑的其他因素包括:术后伤口愈合的程度、既往手术的局部或脑围术期并发症的发生以及自前次手术以来的时间。此外,在做出决定时,患者的偏好总是很重要。 (参见“颈动脉内膜切除术的并发症”,关于‘颈动脉再狭窄’一节)

内科治疗 — 当大多数主要CEA试验正在进行中时(普遍都在20世纪80年代末至20世纪90年代中期),使用阿司匹林进行抗血小板治疗被普遍认为是颈动脉疾病的最好的内科治疗。自这些试验完成后,较新的可降低脑卒中风险的内科治疗方案已经出现。这些治疗方案包括他汀类药物、抗血小板药物以及抗高血压药进行积极治疗。 (参见“急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的抗血栓形成治疗”“缺血性脑卒中的二级预防概述”“脑卒中二级预防的抗血小板治疗”)

例如,他汀类药物治疗可延缓冠状动脉原发病变血管(即已对其建立旁路或置入移植物的血管)和冠状动脉旁路移植血管的动脉粥样硬化性病变的进展,并且可诱导其消退。他汀类药物治疗也可降低首发和复发性脑卒中的发生率。 (参见“心血管疾病或糖尿病患者中降胆固醇临床试验”,关于‘动脉粥样硬化改善’一节“缺血性脑卒中的二级预防概述”,关于‘血脂异常’一节)

不知道这些较新的内科治疗是否会改变CEA治疗颈动脉疾病所带来的相对风险降低率,但它们可能增加预防一次脑卒中的NNT。这可能对相比于症状性患者NNT已经很高的无症状性颈动脉患者具有特殊意义。 (参见“无症状性颈动脉粥样硬化性疾病的治疗”,关于‘颈动脉内膜切除术’一节)

其他机构的推荐 — 在2014年由AHA/ASA发布的脑卒中预防指南对症状性颈动脉狭窄的治疗做出了以下推荐[67]:

对过去6个月内有近期TIA或缺血性脑卒中且重度(70%-99%)同侧颈动脉狭窄的患者,如果预计围术期并发症发病和死亡风险小于6%,则推荐进行CEA。

对近期有TIA或缺血性脑卒中的同侧中度(50%-69%)颈动脉狭窄患者,如果估计围术期并发症发病和死亡风险小于6%,则根据患者特定因素(如年龄、性别以及共存疾病)推荐是否采用CEA。

当狭窄程度小于50%时,则不适合通过CEA或CAS进行颈动脉血运重建。

当出现TIA或脑卒中的患者有CEA指征时,如果不存在行早期血运重建手术的禁忌证,在2周内进行手术(而非延期手术)是合理的。

对于血管内介入相关并发症的风险一般或较低的症状性患者,当非侵入性影像学检查显示颈内动脉管腔直径减少大于70%、导管血管造影显示管腔直径减少大于50%,或非侵入性影像学检查显示管腔直径减少大于50%并可被证实[即,对于50%-70%的狭窄,一种非侵入性检查(如,双功能超声)的结果应被另一种非侵入检查(如,MRA)所证实],且预计围术期并发症发病和死亡风险小于6%时,CAS可作为CEA的替代治疗。

在CAS与CEA之间进行选择时,需要考虑患者年龄。对于年龄大于70岁的患者,CEA与CAS相比可能会改善结局,尤其是当动脉解剖不利于血管内介入时。对于较年轻患者,在围术期并发症(即,脑卒中、心肌梗死或死亡)风险和同侧脑卒中远期风险方面,CAS与CEA相当。

对于症状性重度狭窄(>70%)患者,如果有可大幅增加手术风险的解剖学或内科状况,或者有其他特殊情况(如,辐射诱导的狭窄或CEA后再狭窄),CAS是合理的选择。

在上述情况下,CEA和CAS应由围术期并发症发病率和死亡率已确定小于6%的术者来完成,这与在比较CEA和内科治疗的试验及随后的观察性研究中所观察到的相似。

对所有颈动脉狭窄伴TIA或脑卒中的患者,推荐采用最佳的内科治疗,治疗应包括:抗血小板疗法、他汀类药物疗法以及改变危险因素。

2011年发布的对颅外颈动脉和椎动脉疾病治疗的多专科指南与AHA/ASA指南普遍一致,且前者还包含了以下额外的推荐[66]:

当患者具有血运重建指征,且颈部解剖条件不利于进行动脉手术时,选择CAS(而不是CEA)是合理的。产生不利的颈部解剖的情况包括(但不限于)第2颈椎远端的动脉狭窄或近端(胸腔内)动脉狭窄、既往同侧CEA、对侧声带麻痹、开放性气管造口术、根治性手术以及辐射。

对于由于存在共存疾病而具有发生颈动脉血运重建术(通过CEA或CAS进行)并发症高风险的症状性或无症状性患者,尚未充分明确血运重建对比单纯内科治疗的有效性。可增加血运重建风险的共存疾病包括(但不限于):年龄大于80岁、纽约心脏协会(New York Heart Association)分级为Ⅲ级或Ⅳ级心力衰竭、左心室射血分数小于30%、Ⅲ级或Ⅳ级心绞痛、左主干或多支冠状动脉疾病、需要在30日内进行心脏手术、4周内有心肌梗死以及严重慢性肺部疾病。

对于由内膜增生或动脉粥样硬化所致的症状性脑缺血和复发性颈动脉狭窄患者,使用与初始血运重建所推荐的同样的标准再行CEA或进行CAS是合理的。

对于目标颈动脉慢性完全闭塞的患者不推荐进行颈动脉血运重建术。

对脑梗死(不能保存有用的功能)引起的严重残疾的患者不推荐进行颈动脉血运重建术。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

基础篇(参见“Patient information: Carotid artery disease (The Basics)”“患者教育:脑卒中(基础篇)”)

总结与推荐

症状性颈动脉疾病定义为,在既往4-6个月内突然起病的、与颈动脉分布有关的局灶性神经系统症状。这些症状可能是短暂性脑缺血发作(TIA)、一过性单眼盲(TMB)发作或小的(非致残性)缺血性脑卒中。 (参见上文‘症状性疾病的定义’)

症状性颈动脉粥样硬化性疾病的治疗选择包括:颈动脉内膜切除术(CEA)、颈动脉支架置入术(CAS)和内科治疗。用颈动脉内膜切除术(CEA)或颈动脉支架置入术(CAS)进行血运重建的所有推荐的前提都是,外科医生、操作人员或医疗中心的围术期脑卒中和死亡风险小于6%。 (参见上文‘颈动脉内膜切除术’‘颈动脉支架置入’‘内科治疗’)

对于有近期的症状、狭窄程度为70%-99%且预期寿命至少5年的患者,我们推荐进行颈动脉内膜切除术(CEA),而不是单纯内科治疗(Grade 1A)。 (参见上文‘颈动脉内膜切除术’‘汇总分析’‘围手术期并发症率’)

对近期有症状、颈动脉狭窄程度为70%-99%且预期寿命至少5年的患者,当存在以下情况时,我们建议选择颈动脉内膜切除术(CEA),而不是颈动脉支架置入术(CAS)治疗(Grade 2A)(参见上文‘颈动脉内膜切除术’):

·手术可到达的颈动脉病变

·不合并可大大增加麻醉和手术风险的有临床意义的心脏、肺或其他疾病

·既往未进行同侧动脉内膜切除术

对于症状性颈动脉疾病患者,70岁及以上的患者进行颈动脉支架置入术(CAS)的围术期脑卒中或死亡的风险大约是颈动脉内膜切除术(CEA)的2倍。 (参见上文‘年龄的影响’)

对于近期有症状、颈动脉狭窄程度为70%-99%的某些特定患者,出现以下任何情况时,我们建议进行颈动脉支架置入术(CAS)而不是颈动脉内膜切除术(CEA)(Grade 2C):

·不适宜手术入路的颈动脉病变

·辐射诱导的狭窄

·可大幅增加麻醉和手术风险的有临床意义的心脏、肺或其他疾病。不过,尚不清楚在这一人群用动脉内膜切除术或支架置入术进行血运重建是否优于内科治疗。

对于所有这些亚群中70岁及以上的患者,颈动脉支架置入术(CAS)的获益-风险比尚不明确。 (参见上文‘年龄的影响’‘其他亚组的支架置入术’‘其他机构的推荐’)

对于近期有症状、颈动脉狭窄程度为50%-69%且预期寿命至少5年的男性患者,我们建议颈动脉内膜切除术(CEA),而不是内科治疗(Grade 2A)。对于近期有症状、颈动脉狭窄程度为50%-69%的女性患者,我们建议内科治疗,而不是颈动脉内膜切除术(CEA)(Grade 2B)。 (参见上文‘颈动脉内膜切除术’‘围手术期并发症率’‘性别’)

对于有症状且颈动脉狭窄程度小于50%的患者,我们推荐进行内科治疗,而不是颈动脉内膜切除术(CEA)或颈动脉支架置入术(CAS)(Grade 1A)。 (参见上文‘颈动脉内膜切除术’‘汇总分析’)

对于出现一次非致残性脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的颈动脉狭窄患者,我们建议在距离最近一次症状性事件的2周内(但非最初2日内)进行颈动脉内膜切除术(CEA),而不是在较晚时间进行(Grade 2B)。观察性证据提示,与症状发作后3-14日进行颈动脉内膜切除术(CEA)相比,症状发作后48小时内进行颈动脉内膜切除术(CEA)的风险增加。 (参见上文‘手术时机’)

许多其他因素可能会影响症状性颈动脉狭窄患者接受颈动脉内膜切除术(CEA)的获益和风险(参见上文‘影响CEA获益和风险的其他因素’)

·较年长患者可能比较年轻的患者从颈动脉内膜切除术(CEA)中获得更大的益处

·相比于短暂视网膜缺血患者,半球短暂性脑缺血发作(TIA)患者似乎能从颈动脉内膜切除术(CEA)获得更大益处

·共存的重度对侧颈动脉狭窄或闭塞可能增加围术期风险,但不会抵消颈动脉内膜切除术(CEA)带来的益处

·颈动脉内膜切除术(CEA)对症状性同侧颈内动脉接近闭塞的患者没有益处

目前尚无随机对照试验对颈动脉内膜切除术(CEA)或颈动脉支架置入术(CAS)对中度至重度缺血性脑卒中患者的益处进行评估,并且伴永久性致残性神经功能缺陷的同侧脑卒中患者不太可能从血运重建中获益。 (参见上文‘影响CEA获益和风险的其他因素’‘手术时机’)

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请点击一键举报。
    转藏 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多