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Xxx药业有限公司 OOS结果调查程序 编号：XXXSOP—4.13 编制： 修订号：0 审核： 序列号： 分发部门： 生效： 批准： 1.0目的 找出发生OOS的原因（生产、化验室及其它）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生。 2.0范围 原料药（APIs）、制剂、稳定性数据、中间体放行检验中发生的OOS。 3.0 参考文献 FDA《Guidance for Industry，Investigating Out of Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Production》 4.0 定义 不合格（Out of Specification ，OOS）结果：包括所有超出标准或由法规、法定方法或制造商规定的可接受限度的所有可疑的结果。 实验室差错（Laboratory Error）：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的差错。 实验室调查（Laboratory Investigation）：由化验员、化验室主任、QC领导、QA人员等，按照书面的规定确定是否是实验室差错原因导致不合格结果的过程。 原样（Original Sample）：用于实验室检测目的同一样品（制备原始测定溶液的或第一次所取的样品的相同部分） 复验（Retest）：指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的化验分析。当不合格结果怀疑是由于实验室差错造成时，复验是最特别推荐的方法。液体样品 /固体样品。 重新化验（Reanalysis）：指对原始样品的制备溶液（如可用）进行的再测定。如HPLC（气泡影响结果）。 重新取样（Resample）：指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。当复验失败或复验用的样品不足时需重新取样测定。 5.0 责任 5.1化验员职责： 出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束； 出现OOS结果，通知化验室主任，并协助调查； 与化验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告 5.2化验室主任的职责 ： 对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估； 确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。 与化员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。 检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。 检查仪器的性能、使用记录； 检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。 记录和保存整个调查过程中的记录和证据。 5.3QC领导的职责 指导化验室进行不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。 决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。 如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。 批准实验室调查报告。 5.4生产及其它相关部门职责 若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 5.5 QA职责 不合格结果的实验室调查报告进行审核； 若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 批准OOS调查报告。 在产品的年度报告对OOS结果进行评价。 6.0 程序 6.1异常检验结果的报告 6.1.1检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。 6.1.2检验员应该保证只有符合既定标准的仪器才能使用和所有的仪器都经过的校正。 某些分析方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。在色谱系统中，在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。 6.1.3获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该立即开始评估检验结果的正确性。首先实验员应对实验中涉及的各个因素进行检查，以确认检验结果超标是否与检验操作或计算错误相关。 6.1.4如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，或计算错误，检验员应该立即记录所发生的情况并重新检验或计算。检验员不应该有意的继续这无效的分析（也就是，当明显的错误发生了，不应该带着会得出什么结果的目的去完成分析）。 6.1.5若实验员不能找出超标原因，则应保留实验样品并填写检验结果超标报告单报送实验室化验室主任。 6.2初步调查 6.2.1参加人员：化验员、化验室主任，本阶段工作应在不超过两个工作日内完成。 6.2.2一旦OOS结果被确定，化验室主任应该客观的和及时的进行评估。不应该对OOS结果的原因进行预想的假定。应该迅速评估数据以确定结果是否归因于实验室错误，或该结果是否显示是生产过程的问题。 6.2.2.1.与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序。 6.2.2.2.检查分析所得原始数据，包括色谱和光谱，并识别出反常或可疑的信息。 6.2.2.3.确认仪器性能 6.2.2.4.确定使用了合适的参照标准品、溶剂、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。 6.2.2.5.评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行，该标准是以方法验证数据为基础的。 6.2.2.6. 对被留的溶液的检验。 如果及时检测了所保留的样品制备液，会极大的促进OOS结果原因的确定。可以对所发生的事情的假设（如：稀释错误、仪器故障）进行检测。 6.2.2.7对于某一特定制剂的放行检验，如果可能，检查一下被测的这份制剂可以确定是否在什么方面被损坏而影响了其性能。这样的损坏能提供证据使OOS检验结果无效，这样就可以进行重新检验。 6.2.2.8对一份制剂做进一步提取以确定在初次检验期间是否被充分的提取了。不完全的提取能使检验结果无效，将导致检验方法验证方面的问题。 6.2.2.9化验室主任应该特别警惕发展趋势。如果频繁出现错误，则表明检验员培训不充分，设备维护保养不善或没有得到正确校正，或工作粗心。 6.2.2.10记录并保存评估的证据。 6.2.3初步调查结果处理 6.2.3.1如实验室差错（化验员差错、仪器设备或试剂、标准、系统适用性失败）造成的，则保留原始结果并清楚注明测定结果无效。进行原样复验。同时对近阶段检验的样品进行重新检验，以排除可能的检测结果错误。 6.2.3.2若不合格原因明显，如外观、黑点等异物造成的，进厂原料，如结果远低于指标，决定退货处理；以上除有特殊需要，可不需要进行化验室调查，但需要详细解释原因。发不合格报告，样品否决。 6.2.3.3若不合格原因未找到，则完成初步调查记录是否符合，及时通知QA或相关部门负责人，开始全面调查。 6.3全面调查 6.3.1实验室阶段的调查 6.3.1.1检验员与主管应立即开始对该结果进行调查。如果发现不了明显错误，应立即在规定时间内（通常一到两个工作日）将该OOS结果报告给QA部门。检验员与主管进行第一阶段调查的目的就是查找OOS结果是否是实验室原因。该阶段调查应在一到两个工作日结束，并写出调查报告。如果在规定的时间内该阶段调查还不能结束，也应在规定时间内写出临时报告。 调查6大因素，逐一排查：仪器设备、方法/规程、标准品/标准溶液、样品制备、环境（T、RH）、历史等影响因素： 仪器设备有无经过确认和校验，校正参数是否正确。如没有进行确认或校验，或校验数据不正确，应重新进行认或校验，直至合格，同时对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。如不能校正合格，则该仪器不能再投入使用，并对对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。 检验方法有无经过验证，有无对已验证的方法进行变动，当发现检验方法有误时，应立即废除该方法，并重新开发出一种检验方法，并进行验证。原数据作废。 标准品有无正确干燥，玻璃仪器及溶液储存是否符合要求。如不符合规定，应按照正常工作程序重新检验。原数据作废。 样品及称量是否正确，有效成分是否溶解完全，稀释、振摇和萃取时间是否够、 方法是否合适。若判定是上述问题，则重新进行检验，原数据作废。 在检验之前和检验期间有无进行系统适应性试验，如没有或系统适应性试验不合格，则原数据作废。 操作环境是否符合相应要求，如不符合要求，则原数据作废。调整操作环境至符合规定，重新检验，并调查是否牵涉到其它品种、批号的样品。 人员有无经过适当培训，若发现属于培训不当，则原数据作废，在培训至符合要求前，该员工不得继续从事检验工作，同时由合格的人员队员样品重新检测。 记录有无错误、计算有无错误。如有误，则原数据作废，对原记录予以改正，重新计算。 过去有无类似事件发生，调查类似事件具体原因， 处理情况，从而对本次OOS原因进行相应推断，确定调查方向。 在这一阶段，对产生OOS结果的样品进行有限的检测会有助于调查。这种有限的检测不足以决定该批能否被接受，但也应收载于调查报告内。 如果OOS结果的原因可以归咎于实验室检验问题，就要再次对原样进行检测。如果测试结果符合标准要求，则原OOS结果作废。应记录下OOS的根本原因或认为的原因，并确定对其他数据的影响。并采取去相应的纠正措施以防止该造成错误的原因再次发生。调查结束。 6.3.1.2复验 对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的化验分析。 复验应由另一位有经验的分析人员完成，重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定，原则上复验一次即可。不可复验至取得满意结果。 若肯定实验室差错，复验结果将取代原结果。同时保留原不合格结果的记录，并由调查人员注明“该结果无效”，并签名和记录日期。 对于含量均匀度和片差均匀度的调查，则按照各品种及规格项下药典规定的方法进行处理。 如果不能确定是首次的试验是实验室或统计错误，就不能废除最初OOS结果的科学基础。所有检验结果，不论是通过的和可疑的，都应该报告并供批放行结论中考虑。 在明确确定了实验室错误的情况下，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果和一个解释记录，这个记录应该有相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释。 6.3.1.3取样调查 当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差时，质量评估人员需进行取样过程及样品调查并写出调查报告。 如下情况重新取样是许可的： a.原样测定结果偏差大，原样不具有批代表性； b. 当QA决定扩大调查时，留做复验的样品不足了； c.原结果不合格，复验结果又合格，引起全面调查时； 重新取样必须采用原取样方法进行，取样的数量与原样相同。若原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文。 若无明显的证据表明系实验室失误时，应立即报告有关质量评估人员，以便作进一步的调查。 6.3.1.4数据的平均处理 将分析数据平均处理是可行的，但这一措施的使用取决于样品和检验目的。 在旋光度分析中，将数次孤立的测量值平均，就是样品的旋光度，作为分析结果。 如果样品是均一的，使用平均值就可以得到更准确的结果。在微生物的效价测定时，赞成使用平均值以克服这类方法本身的易变性。 各类方法均应有相对偏差的要求。 在含量检测中要使用平均化，前提是每个测试结果均应符合标准。有合格又有不合格结果，不能平均，需调查。 平均会掩盖因样品的不同部分引起的差异。如含量均匀度测试中使用平均不适合，应该报告所有的独立结果。 6.3.1.5 6.3.2制造过程调查 当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差、经过样品及取样调查确认超标结果并非样品及取样误差时，按以下步骤进行制造过程调查并写出调查报告。 6.3.2.1确认实验室调查结果； 6.3.2.2将批记录及实验室调查报告进行回顾分析，缩小可能造成超标原因的范围；排除可能导致超标结果的生产步骤或因素： 物料因素：是否为合格供应商供应，生产过程有无发现异常，称量有无错误；前工序产品（即中间体）分析结果有无异常； 员工因素：生产过程操作有无失误，关键操作有无复核； 设备故障：生产过程设备有无出现异常情况或故障； 生产环境：生产环境有无偏差； 工艺因素：工艺有无经过验证，有无擅自改动相关内容，有无出现工艺参数偏差。 6.3.2.3查明以前是否出现过类似问题：类似问题的调查结果，所采取的措施。 6.3.2.4指定临时取样计划，用以查明制造过程产生超标的原因；分析所留样的物料或库存物料，将检验结果与标准及前次检验相比教，有无异常。抽取前工序产品（即中间体）进行分析，有无异常。 6.3.2.5调查表明需要进行返工时，应由有关部门及QA经理批准。 6.3.2.6制造过程调查后，应由质量保证部经理审核批准。 6.4调查结果评价 调查的最后阶段是对OOS结果调查以及生产过程调查结果的汇总。本调查阶段的目标就是确定OOS结果的最可能原因。如果确定了OOS结果是由实验室检验引起的，那么就需要对仪器进行维护校验，对检验员进行额外的培训。并应确定OOS结果对其它批号，继续进行的稳定性试验，已验证过的工艺，和检测方法的影响。最终的报告应指派专任负责纠正措施的落实以杜绝或防止此类OOS结果再发生。 本阶段调查应在规定的时间内完成，一般是发现OOS结果后的15日之内。当在规定的时间内不能完成调查时应提供理由。 6.4.1通过调查，不合格原因找到，发现是由化验室因素造成后，需要进行如下工作： 进行“复验”。 若合格，则发合格报告，放行该批物料，产品或中间体； 采取相应的纠正预防措施。 若不合格，扩大调查。见结果评价6.4.3 6.4.2若不合格结果的原因没有找到： 若无证据证明化验有误或原始样品是无效的，则取原始样品进行复验，若仍不合格，且原结果和复验结果的相对偏差在该方法规定的限度范围之内，则发不合格报告，否决该批物料。 若复验结果合格，原样要留样以备扩大调查。见结果评价6.4.3 6.4.3此种情况原因，诸如样品本身不均匀，样品不具有批代表性或结果在指标的临界上。 由QA决定扩大调查。 加大抽样件数，如分别取样、化验。 结果严判。 当OOS结果发生在已销售的产品中时，应引起特别的注意。，此时应在24小厮那通知QA负责人。如果在发现OOS的72小时内不能确定OOS原因是实验室检验原因，应以“Field alert report”的形式向FDA报告。 6.5其它 6.5.1调查报告应由QC部门及相关部门负责人审核，质量管理部门负责人的审批准。 6.5.2OOS调查报告的内容 实验室不合格调查报告： 初步调查报告： 化验室调查评估情况检查表 化验室不合格结果调查评估报告 车间或其它部门调查评估情况检查表 相关化验、复验记录。 附件1. 高效液相（HPLC）异常结果的调查记录 测试方法编号及名称： 分析员及测试日期： 开始调查日期： 测试项目及标准： 称样份数： 每份进针数： 测试结果： A 仪器 是否在校验有效期内 运转是否正常 分析员 受过培训 以前做过此项目的测试 测试方法 所用柱子是否正确 柱温是否正确 进样量是否正确 流速是否正确 是否采用正确的波长 系统适应性 拖尾因子符合规定 分离度符合规定 重现性符合规定 理论塔板数符合规定 流动相的配制 是否用了正确的有机溶剂 水相是否配制正确 流动相的比率是否正确 样品溶液的配制 是否按方法的规定称样 用的稀释剂是否正确 稀释体积是否正确 标准溶液的配制 是否按方法规定称标准品 用的稀释剂是否正确 稀释体积是否正确 储存 样品是否正确地储存 标准品是否正确地储存 溶液是否正确地储存 监测器参数设置是否正确 室内温湿度是否符合要求 所用仪器（含玻璃仪器是否清洁） 试剂等是否在有效期内 若是，进行B项。 若不，转入C项。 复审者/日期： B（发现了可指出的原因） 原因概述 纠正措施—包括合格/不合格的判据 预防措施 QC经理审核意见 签名/日期： B（发现了可指出的原因） 原因概述 附件3. 一般测试（非HPLC/GC）异常结果的调查记录 测试方法编号及名称： 分析员及测试日期： 开始调查日期： 测试项目及标准： 称样份数： 每份进针数： 测试结果： A pH计： 有无采用温度补偿 有无缓冲液配制记录 是否采用单点校正 缓冲液有无批号 是否在校验有效期内 用前校验是否正常 测试方法 是否按方法的规定配制各种试液 是否按方法的规定的程序进行测试 储存 是否正确地储存样品、标准品、滴定液、 缓冲液和试剂等 复查结果： 是否发现可指出的原因 若是，进行B项。 若不，转入C项。 复审者/日期： B（发现了可指出的原因） 原因概述 纠正措施—包括合格/不合格的判据 预防措施 QC经理审核意见 签名/日期： C（未发现可指出的原因） 调查延伸至以下部门 复测计划—包括合格/不合格的判据 记录复测结果 测试的相关比较 QA经理审核意见 |
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