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摘要：制药企业为了保证产品质量，必须确保质量管理体系正常运行。但是，由于质量系统组成的庞大和复杂性，每个制药企业的质量保证系统都处于波动变化中。因而，制药企业针对质量系统的关键要素，需要持续地，定期地对质量系统进行维护和纠正。在GMP 质量管理学发展过程中，偏差管理系统、OOS 系统和CAPA 系统是不同历史阶段出现的质量系统维护工具。为了帮助制药企业更好的理解和应用这些工具，作者结合自己的工作经验和相关指南、 著作，对这3 个系统进行比较和分析，并系统研究各自特点和差异。 关键词：质量；GMP；OOS；偏差；CAPA；QBD 1 概念比较 为了帮助读者清楚地掌握3 个系统的差异，这里先给出3 个系统的概念，并进行适当比较。偏差管理系统：根据ICH Q7 中的定义，偏差(Deviation) 是指对批准指令( 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等) 或规定标准的任何偏离。 根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。偏差根据发生的性质可以分为可预见偏差和不可预见偏差。可预见偏差多指药品生产过程中基于以往经验可以预先判断的偏差情况。 OOS 系统：根据FDA 的OOS 指南（2006 版），OOS（out of
specifications）术语包括所有的超出新药申请（NDA）、药物主文件DMF, 官方手册（例如：药典）或者生产企业制定规格或可接受标准的检验结果。OOS 也适用于所有超出既定标准的中控实验室测试项目和委托实验室检验项目。但是，对于微生物相关检验项目或者生物相关检验项目，FDA的OOS 指南不包括在内。 CAPA 系统：CAPA 系统是英文corrective actionprotective
action system 的英文简写， 中文译作纠正预防系统。根据美国的21CFR820 quality
systemregulation 中的规定，FDA 要求每个企业都需要建立CAPA 系统，确保质量水平处于可控范围。 2 应用范围比较 根据上面3 个系统的概念比较，我们列表表示3 个系统的使用范围
基于上述概念分析和应用范围的比较，我们可以发现这三个系统的如下特点： （1）
偏差概念范围最大，包括制药企业各个部门的各种偏差情况，也包括OOS。可以这样说，OOS 是偏差的一种特殊形式。 （2）OOS 发起必须由QC 发起，是检验结果不符合质量标准导致的一种偏差。OOS 必须具有如下特征：OOS 一定和预先确定的标准有关；分析结果不符合预先确定的标准；标准用于放行使用。例如：成品、物料、中间产品或者工艺用水等。但是，OOS 不包括如下情况：药品生产中的过程控制项目，这些控制项目的用途是调整设备部件或者工艺参数，不是确定产品是否合格与否。例如：工人操作压片机过程中，需要不断地使用天平称量片重，计算片重差异来调节设备部件和工艺参数；在这个过程中出现的分析结果不符合标准的情况，不属于OOS，因为这个分析结果不用于决定这批产品是否合格。上面这个例子中的情况，属于可预见偏差，按照预先确定的岗位规程处理即可。 （3）CAPA 系统涉及范围比偏差处理系统范围更大。CAPA 系统作为制药行业近期重点研究的偏差纠正系统，不仅仅包括对已经发生偏差的处理，还根据调查处理过程中发现的原因，提出预防措施，规避以后类似偏差的发生。可见，CAPA 系统重在预防。 3 工作流程比较 3.1 OOS 系统实施流程 因为OOS 系统主要是由于检验结果超过标准范围引起的，主要来自各类分析实验室。OOS 系统运作包括三部分内容。 3.1.1 第一阶段——分析实验室调查 各国药政法规要求，当得到OOS 检验结果时，应进行彻底调查。调查的目的是确定引起OOS的原因，并且确定检验过程的异常还是生产工艺异常导致的OOS结果。即使依据OOS结果判定了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批号或其它产品。调查必须保留全面详尽的记录。调查的第一阶段应包括对实验室数据的准确性的初步评价。如果可能，这应在丢弃试验溶液（包括被测样品复合的或同质的来源）之前进行。这样，假定是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液测定。如果初步评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，应进行全面的OOS 调查。根据规定，QC 实验室应把它的数据、缺陷、辅助文件移交给生产公司的质量保证部门（QA）之后开始全面的OOS调查。 3.1.1.1 分析员的责任 根据规程进行准确分析是分析员的首要责任。分析员应注意在检验过程中可能发生的各类问题，并应注意可能产生不准确结果的问题。分析员应确保只有符合性能规范的仪器才能使用，并且所有的仪器应恰当的校准。特定分析方法有系统适应性要求，不符合这些要求的系统不能使用。分析员在丢弃检验溶液或标准溶液之前，应核对数据是否符合检验规范。当获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该保留样品制备液且分析员应该通知主管，应该立即开始评估检验结果的正确性。 3.1.1.2 实验室主管的责任 对OOS
结果进行确认，主管对可能的原因进行客观及时的评估，不应预先假想OOS结果的原因。应迅速评价数据以确定结果是因为实验室错误，还是表明了生产工艺有问题。直接的评估可以包括对正在测试的溶液，检验数据，最初使用的玻璃器具的复验。 作为主管评价的一部分，应采取以下几步： （1）与分析员讨论检测方法；确认分析员理解并执行了正确的SOP。 （2）检查分析得到的原始数据，包括色谱和光谱，并确定反常的或可疑的信息。 （3）核实把原始数据转换成最终检验结果的计算是科学的，适当的和正确的；并确定自动化的计算方法是否有未经认可的或无效的变更。 （4）确定仪器的性能。 （5）确定使用适当的参考标准，溶剂，试剂，和其它溶液，并且它们要符合质量控制标准。 （6）评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行并有方法验证数据。 （7）存档并保存实验室评估记录。 3.1.2 第二阶段——全面OOS 调查 如果初步评估表明不是实验室错误引起的OOS结果，而原因又不能确定时，就要按事先规定的规程进行全面的OOS 调查。该调查可能包括生产工艺回顾和/ 或增加的实验室工作。调查的目的应是确定引起OOS 结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最后的优先权。 3.1.2.1 生产的回顾 调查应有质量保证部门（QA）进行，应包括所有别的可能牵连的部门，包括生产部门、工艺研发部门、维护和工程部门。如果生产是委托生产，调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题应确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS 结果的可能原因。 一个全面的OOS调查应包括及时的，彻底的和有记录的检查。需要检查的书面记录应包括以下信息： （1）明确陈述调查的原因。 （2）概括生产工艺中可能引起问题的方面。 （3）文件复验结果报告，说明实际的或可能的原因。 （4）再检查结果报告，以便确定该问题是否发生过。 （5）改正措施的描述。如果OOS调查的这部分确定了OOS结果并成功的确定了根本原因OOS调查可以终止，产品不合格。但是，扩展到别的批或产品不合格调查必须继续完成，别的批或产品可能与该结果有关。 3.1.2.2 附加的实验室检验 一个全面的OOS 调查可能包括附加的实验室检验。详细的复验规定请参见FDA 的OOS 指南（2006版）。当然，每个公司可以根据自己规定制定不同的复验条件。 3.1.3 调查结论评估 调查结束后，对调查做出结论，评估数据和结果，确定批质量，QCU 做出是否放行的决定。进行这些决定时，也需要严格按照SOPs。 QCU作为质量检验执行部门，负责解释调查结果。初步OOS结果不一定意味着这一批就被否定。OOS初步结果和复验结果应予解释用于评估是放行还是不合格。那些找出原因，怀疑数据无效的调查，OOS 结果不能用于评估批的质量。只有调查的资料确定引起了OOS结果，一个检验结果才能无效。如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS结果被证实了），则结果应该用来评估批的质量。 OOS调查最后结果可能形成如下三类情况： ——调查结果证实OOS 和检验过程无关，可以决定产品放行还是不发行； ——调查结果证实OOS 和检验有关，而产品是合格的，应对产品予以放行； ——调查没有得出清晰的最后结论，但是，质量部门应该需要决定产品是否放行；这种情况下，主要需要依据潜在原因和风险评估结果来决定。 3.2 偏差管理系统和CAPA 系统实施流程 因为偏差管理系统和CAPA 系统具有相似性和部分工作衔接性，因此把这2 个系统结合介绍。 一般而言，偏差管理系统和CAPA 系统按照如下流程实施： （1）问题发生； （2）岗位员工或者发现者报告偏差； （3）发生偏差部门或者岗位主管，进行初步调查，交QA（质量保证部门）处理； （4）QA 接到偏差情况记录以后，组织相关部门进行调查，得出结论；对于特别重大的偏差，可能需要更高层的介入，需要更多资源和部门的支持； （5）基于的彻底的调查，然后有QA 对偏差做出最后结论和最后处理措施； （6）QA 根据偏差发生的原因或者根本原因，修订或者新建SOP，避免类似情况的发生或者规范类似情况的处理。 例如：一个API 生产车间发生一个偏差，一批中间体水分不合格。 我们按照上面介绍的流程，模拟这个偏差的处理过程；因为涉及检验项目，还可能用到OOS 处理规程。 （1）中控化验室发现某批中间体不合格以后，首先报告QC 主管或者QA 主管/ 监督员。这里需要注意，QC 化验员将偏差报告给QA 不代表QA
主管是他的上级，而是因为QA 负责所有偏差情况的调查引导责任。 （2）QC 主管/QA 主管先组织化验员分析偏差具体情况。如果这个水分项目属于中控标准项目，这就是一个OOS 情况，然后按照OOS 处理SOP
先进行中控化验室的处理。如果水分不是中控放行项目，而是过程控制项目，这种水分超标情况就是偏差。 （3）然后水分超标属于偏差，QA 主管立即召集QC 操作员、车间主管一起进行分析，调查分析结果异常是否来自中控化验室。如果不是中控化验室的原因，调查延伸到车间干燥工序。 （4）QA 主管和车间主管一起调查干燥工序，核实规程、人员培训、人员操作、设备、物料和管理执行等情况。根据调查发现的情况，决定处置措施。 （5）如果上述情况都显示在规定范围内，可以初步判定偏差来自工艺的变异性质。 （6）然后QA 组织公司各部门技术人员开展工艺讨论，采取弥补措施，处理这批不合格的中间体。 （7）基于以往经验和这次调查的结论，QA 组织修订/重新编制SOP，固化公司调查获得的成果，来避免以后类似情况发生或者规范类似情况的处理。 4 小结 综合上述内容，制药企业需要非常重视各类偏差情况的发现、调查和处理工作，尤其重要的，在调查研究基础上，需要根据偏差发生的根源或者可能原因，修订公司各类规章制度和记录，确保类似偏差少发生；即使发生新的偏差，公司有确实有效的处理措施，来确保产品质量稳定。 |
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