制药人最头疼的事？实验室OOS调查

在我们整个制药行业中，什么问题是最让我们头疼的？估计所有同行都会想到实验室OOS调查，这个问题涉及到产品整个生命周期。OOS调查只能说是一种费时费力不讨好的活，每个质量人员最头疼的事无非就是调查来调查去，根本原因没找到，竹篮打水一场空。

下面我们先来看下FDA对印度制药公司LUPIN Limited的警告信(索引：Warning Letter 320-18-06):

Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192). Your firm frequently invalidated initial out-of-specification (OOS) laboratory results without an adequate investigation that addressed potential manufacturing causes.

你们公司未能彻底调查任何无法解释的不符合其质量标准的批次，无论该批次是否已经发放(21 CFR 211.192)。你们公司经常在没有对潜在生产原因进行充分调查的情况下宣布OOS实验室结果无效。

(https://www./inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/lupin-limited-535014-11062017)

面对日常严格的实验室OOS调查，我们应该如何提高我们的OOS调查水平，优化我们的OOS调查程序，下面我们来慢慢梳理下实验室OOS调查的基本思路：

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实验室为什么要有OOS调查程序?

建立一个实验室OOS调查程序，是为了规范实验室OOS检验结果的调查步骤及正确的处理方法，找出发生OOS的原因（生产、检验以及其他原因）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生。

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实验室OOS指的是什么？

OOS(Out of Specification)，即结果超出设定质量标准。其中包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准,结果的评判采用严格的标准执行。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为OOS。

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发生OOS时，实验室人员和质量人员应该怎么做？

3.1 分析员在检验过程中发现OOS结果，应首先保持好试验现场（保留原样品和原样品制备溶液），上报实验室负责人。

3.2 实验室负责人确认后至QA处领取OOS调查表，QA给予OOS编号，分析员如实填写OOS的详细信息，内容包括：发现OOS时间、发现人、物料/产品名称、批号、OOS项目、结果、使用的方法和质量标准等经实验室负责人审核，开展实验室调查。

3.3 QA应根据OOS来源立即进行初步影响评估和预防行动。

3.4 当OOS来自中间控制样品检测、工艺用水等，应评估是否需要暂停生产，或采取其他预防行动以防范风险扩大，中间控制样品出现OOS时，为了满足生产程序需要，可优先进行取样和复测。

3.5 当OOS涉及已放行产品时，QA应优先关注，以确认是否需要及时向客户反馈。

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实验室OOS调查程序详细流程

4.1 分析过程调查主要由QC负责人和分析人员一起完成，QC负责人组织分析员客观及时的进行实验室调查，以评估OOS是否来源于实验室错误，不应预先假想OOS结果的原因，分析过程调查应于3个工作日内完成。

4.2 调查内容包括但不限于以下信息：核实原始数据的记录及计算是否正确，检查原始样品（包括外观、标签、包装及储藏条件）是否符合要求，同时检测的其它批次样品有无异常，复核检验记录（记录正确性、记录上的样品称样量和配制有无异常）。

4.3 检查原始图谱（产生的色谱或光谱图），如图谱上显示的仪器参数（进样量、仪器方法等）是否异常。

4.4 与分析人员交流检测方法的重点和注意点，以评估检验方法和检验过程是否正确，确认是在现行分析方法规定下进行，且系统适用性符合要求。检查分析员的培训历史和经验。检查分析员得到的原始数据，包括色谱和光谱，确定是否有反常或可疑信息，检查分析过程中使用的仪器已经经过校验且操作正确，检查分析过程中使用的仪器参数显示或设定正确。检查分析过程中试剂、溶剂和标准品使用正确，且在校期内，溶液正确配制，检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并无可见的污染。检查实验室环境是否符合要求；检查该样品其他检测项目结果，检查该批物料的厂家检测结果。

4.5 调查过程可采取的附加检测有以下几项：

• a.根据溶液的时效性，可采取原溶液重新进样、原样调查检验等方法来证实错误原因，原溶液重新检验和调查检验选择顺序一般为：原检测溶液（如原进样瓶溶液）、原量瓶溶液、浓溶液重新稀释、原样品重新配制；例如：当调查与HPLC/GC等仪器分析有关的OOS结果时，怀疑是瞬时的仪器故障或明显的进样错误，若溶液稳定，可以重新进原进样瓶溶液以证实。

• b.在调查时还可取已知确定结果的合格样品与本次OOS样品同时同条件检测，以帮助查找原因，如果经调查确定OOS结果是由分析错误引起的，应纠正错误后复检，根据错误原因制定复检方案，原则上只允许更换发生错误的实验条件，样品选择优先顺序如下：若样品溶液稳定，使用前期正确配制的样品溶液进行检测，如重新进样；若样品配制错误或样品溶液不稳定，可使用实验室原样重新检验；若实验室原样不足以检验或因为产品特殊性（如吸潮，光敏等），可申请在原包装按原方法重新取样。

• c.如果复检结果符合标准，原OOS结果无效，以复检结果作为放行依据。

• d.如果调查未发现分析错误或者复检结果仍不符合质量标准，则进入以下程序进行取样调查。

4.6 取样过程调查注意以下几点：

• a.调查的目的是确定样品是否具有代表性或者样品是否有异常，调查的内容主要包括样品的来源调查，取样过程规范性调查（包括取样人员资质、取样环境、取样工器具、取样方法、取样操作等）。

• b.取样过程调查应于1个工作日内完成。

• c.若经调查发现明显的取样错误导致样品不具有代表性，应重新取样，重新取样应从原样包装原方法取样。

• d.若调查确定了原来的取样方法不正确，则需开发一个新的合适方法重新取样。

• e.重新取样样品原则上由原分析人员、原仪器进行复检，如OOS项目复检结果符合标准，原OOS结果无效，同时需要用重新取样的样品进行其他项目复检，以复检结果作为放行依据。

4.7 原因调查后应采取的纠正预防措施（ CAPA）应该怎么做？

• a.根据实验室调查发现的原因及影响，制定必要的CAPA，由QA汇总形成CAPA计划表，QA负责人审核确认，质量负责人根据OOS的调查过程及结论批准CAPA计划表，如对处理措施无异议，批准执行；如对处理措施存在异议，应说明理由，调查评估小组进行补充调查评估，制定相应措施，直至批准人做出同意批准的判断为止。

• b.责任部门应严格按照已批准的CAPA计划表开展工作，确保处理措施按期执行，在实施计划完成后，由QA对审核结果执行确认，作为OOS档案附件保存。当实施计划全部完成，由QA对CAPA进行总结。

4.8 OOS的关闭

对OOS产生的原因、受影响物料/产品的处理结果及CAPA的有效性进行总结评价。质量负责人对OOS总结表进行批准，如同意，批准OOS的关闭，如不同意关闭，需说明理由，并由QA通知补充完善，直至达到预期效果为止。

（附图：OOS调查流程图）

END