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超声引导下细针穿刺在甲状腺结节 诊断和鉴别诊断中的价值 董屹婕，詹维伟 原文转载于《中国实用外科杂志》 2015，35(06):613-619 【摘要】细针穿刺抽吸活检（fine-needle aspiration，FNA）是甲状腺结节诊断过程中非常重要的步骤之一，其操作方便、安全、微创，诊断快速，被美国甲状腺协会（ATA）推荐作为甲状腺结节诊断中成本-效益最佳的方法，可视为初诊甲状腺结节筛查的金标准。超声引导下细针穿刺抽吸活检（US-FNA）利用实时超声定位，能精确穿刺针的针尖位置，大大提高了穿刺的准确性，可有效降低假阴性率。 【关键词】超声引导下细针穿刺；甲状腺结节 中图分类号：R6 文献标志码：A
随着甲状腺超声的普及，越来越多隐匿性甲状腺结节被筛查出来，快速有效地诊断结节性质成为许多外科医生每天面临的任务之一。高分辨率超声能够测量结节大小，根据超声图像特征，对结节性质进行初步地预判，但要明确结节的性质必须通过介入手段。细针穿刺细胞学检查（fine-needle aspiration，FNA）可作为决定对结节进行何种处理的主要依据，以其结果为基础，可以减少不必要的甲状腺手术，提高甲状腺癌的手术率。甲状腺细针穿刺活检可分为触诊和超声引导下两种方法，对触诊可及的单发结节，两者引导的穿刺准确性差别不大。然而，对于有些触诊困难、位置较深、或者囊性成分较多的结节，触诊下的穿刺效果往往不太理想。许多回顾性研究发现，相对于触诊下穿刺而言，超声引导下细针穿刺细胞学检查的无法诊断率低，假阴性率也较低，能有效减少标本不足和因此而造成的再次穿刺率［1］。超声引导下细针穿刺抽吸活检（US-FNA）操作方便、安全、微创，诊断快速准确性好，并发症少，被公认为初诊甲状腺结节评估手段中的金标准［2-3］。 1 US-FNA的指征 高频超声是诊断甲状腺结节首选的影像学检查，也是指导是否行FNA 的关键检查。和过去几版指南相比，2014 年最新的美国甲状腺协会（ATA）指南中强调了超声检查对FNA 的筛选作用，根据不同超声特征来预测恶性结节的风险，将其分为超声高度、中度、低度和极低度怀疑以及良性，共5 类，并给出了相对应的恶性概率。其中高度怀疑是指实性低回声结节或者在部分囊性的结节中具有实性低回声成分，合并以下几种特征：边缘不规则（比如向周边浸润、微小分叶或毛刺样）、微钙化、垂直位生长、结节的环状钙化局部破坏伴破坏区低回声软组织外突；有甲状腺外侵犯依据的，这部分结节恶性风险＞70%～90%。中度可疑（恶性风险10%～20%）是指低回声的实性结节伴有光滑规则的边缘，无微钙化、甲状腺外侵犯，垂直位生长等特征。对超声评估为高度和中度怀疑的1 cm 以上结节，强烈建议进行FNA。低度可疑（恶性风险5%~10%）是指实性等回声或者高回声结节，或囊实性结节，偏心分布的实性区域质地均匀。结节无微钙化、边缘不规则或者甲状腺外侵犯以及垂直位生长这些特征。这类结节较小时不必穿刺，直径＞1.5 cm 以上考虑行FNA。极低度可疑（恶性风险＜3%）是指：海绵样结节或部分囊性的结节，不伴有低、中、高度怀疑中任何一项超声特征，恶性风险很低，但当结节直径＞2 cm 时需要随访。良性结节（恶性风险＜1%）是指纯囊性的结节，不建议诊断性细针穿刺活检［3-6］。另外，对有些超声上没有明显恶性征象，但在随访过程中经超声测量，实性结节径线增大＞20%的，也有必要进行穿刺；对于混合性结节增大的评估则是以实性部分为依据。 近年来，国内外许多学者提出对甲状腺结节的超声诊断制定类似于乳腺超声BI-RADS（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）的分级系统TI-RADS（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）［4，7］，以期规范甲状腺结节超声的影像报告，有助于促进临床医生与超声医生间的沟通交流，使结节的良恶性风险估计更科学、更直接。在超声评估的基础上结合超声引导下细针穿刺，能够大大提高恶性结节的检出率，同时减少不必要的介入操作。 多大的结节需要穿刺一直是存在争议的问题。在2006 年版ATA 指南中，建议对直径＞1.0～1.5 cm 的结节行FNA。在2009 年版中，这个标准降低至直径＞0.5 cm 的可疑结节，最新的2014 年版指南中则推荐超声上中、高度怀疑的＞1 cm 的结节行FNA，但对1 cm 以下的结节应根据是否有甲状腺外侵犯、淋巴结转移以及病人的年龄和诉求酌情处理。由于结节大小对结节良恶性的鉴别诊断没有意义，随着直径＜1 cm 的微癌检出率不断提高，临床上面临的微小癌病例甚至可能超过临床癌。因此，对小结节的处理将会越来越受到重视。虽然在甲状腺恶性肿瘤中，呈惰性生长的甲状腺乳头状癌占绝大多数，最新的文献报道也证实了长期随访经活检证实的甲状腺乳头状微小癌病人（18～227 个月，平均75 个月），不进行手术仍没有发现死亡和远处转移的病例。但是，年轻病人（40 岁以下）更容易发生临床进展，包括肿块生长迅速及颈部淋巴结转移等［8］，这给病人带来的精神影响将远甚于肿瘤本身对机体造成的危害。 从组织学角度来看，文献［9］报道的甲状腺乳头状癌有十几种亚型，其中高细胞型、柱状细胞型和靴钉型乳头状癌这几种少见的类型预后较差，复发率高，肿瘤相关存活率较低，且病人年龄、肿瘤大小与临床分期无关［10-11］，实体型和弥漫性硬化型乳头状癌的远处转移发生率更高，为10%～15%［12］，年龄大者病死率更高。因此，无论结节大小，明确其细胞学或组织学性质对指导临床处理仍然具有重要的价值。 2 影响US-FNA结果的因素近期的一些研究表明，在大样本运用Bethesda分级系统进行细胞学结果报告的资料中，89%～95%的病例标本获得为满意，其中55%～74%可以明确诊断为良性，2%～5%诊断为恶性［12-15］，剩下的一部分标本为细胞学不能确定。对这些无法明确诊断的病例研究是近几年研究的热点之一。 US-FNA 的诊断结果与多种因素相关，包括结节大小和特征、操作者水平、FNA 技术，切片制备以及细胞学解读。精确的US-FNA 需要一支整体实力均衡的技术团队才能实现。 2.1 结节大小对US-FNA 结果的影响US-FNA的灵敏度一般在68% ～98% ，特异度在72% ～100%［5，16-18］，差异较大。在大结节中，Yoon 等［19］的研究认为对于直径≥3 cm 的结节US-FNA 的准确度为89.4%，灵敏度96.7%，特异度85.9%。对＜5mm 的结节，诊断符合率为64%~92%［20］，Kim 等［21］报道的灵敏度87%，特异度100%，文献［22-23］报道的US-FNA 的灵敏度和特异度分别为78.9%～91.7%和86.2%～95.3%，与手术结果对照准确率94.3%。初次穿刺的标本不满意率和假阴性率分别为10.2%～19.0%和8.0%～14.1%［24］，能否得到满意的标本以及穿刺结果的准确性不仅与结节大小、特征、穿刺针数、操作者选用的穿刺针口径密切相关，还与涂片质量、操作者的技术熟练程度、定位经验以及细胞学医生的水平等直接相关。对于经验丰富的介入中心而言，小结节也能获得较好的穿刺效果［25］。Kim 等［17］报道US-FNA 能对超声上测量最大径仅1 mm 甲状腺结节进行穿刺，并获得满意的穿刺结果，经手术证实为甲状腺乳头状微小癌。国外文献报道，1 cm 以上的结节US-FNA 的灵敏度和特异度分别为96%~100%和86.7%～99.2%，标本满意率在64.0%～95.2%。以1 cm 为界，结节大小在预测恶性的诊断效能中差异无统计学意义［21，26-27］。 2.2 结节超声特征对US-FNA 结果的影响就结节本身因素而言，一般认为囊性为主结节、结节内伴粗钙化或微钙化，病理结果为良性的结节容易出现标本不足，混合性结节、实性等回声结节则比较容易获得满意的标本。有研究认为，实性低回声结节以及血供丰富的结节容易出现标本中细胞不足，也有研究的结论认为血供多少并不影响穿刺结果［28-29］。对于超声表现为实性低回声的结节有研究认为这类结节纤维成分较多，抽吸细胞比较困难［30］，相比之下混合性结节和质地较软的实性结节抽吸更容易，取得的标本也会比较满意。囊性的结节细胞成分少，也容易出现标本不满意的结果。 2.3 穿刺针口径、穿刺方法和穿刺针数对US-FNA 结果的影响有关FNA 的国外文献报道一般选用21～27G 口径的注射针头，其中23G 的较常用［27，31-33］，国内一般选用的是7 号针头，相当于22G 针的口径。对于用何种规格的针头进行穿刺目前指南尚未给出建议，但有研究报道用27G 口径的针抽吸组织和21G 相比获得的标本更充分。目前常用的FNA 方法有两种，一种是抽吸法，即穿刺针头连接注射器，穿刺前注射针筒内预留一定负压，超声引导下将针尖定位于靶结节中后，通过提拉针栓进行负压抽吸获得组织，负压不易过大，一般10 mL 针筒控制在0.5～5.0 mL 的负压，以免组织堵塞针头。另一种是非抽吸法，即穿刺针头不连接注射器，直接超声引导下将针尖定位于靶结节中，通过反复进退、旋转针头，对肿块进行类似切割的动作而获得组织。周建桥等［33］的研究认为就准确性而言，大结节（直径1.0 cm 以上）和0.5 cm 以下的结节，两种穿刺方法间差异无统计学意义；对直径在0.5～1.0 cm 的结节，抽吸法要优于非抽吸法。对彩色多普勒超声提示结节内血供较丰富的病例，有研究认为非抽吸法的穿刺效果可能会优于抽吸法，非抽吸法可能会减少血细胞污染涂片的概率［34］。对位置较深的结节可以选用较长的穿刺针，位置较浅，靠近甲状腺包膜的结节则最好斜行进针而不是垂直皮肤进针，使声束与穿刺针形成一定角度也有助于更清晰地显示穿刺针的针尖和针道［27］。 对每个结节穿刺多少针数目前尚无推行标准，文献报道的研究中最多穿刺12 针，最少1 针，国外研究中一般采用的是每个结节4～6 针［35］，国内2～6 针［20-21］。 2.4 操作者对US-FNA 结果的影响FNA 的标本有效性与操作者的技术水平和熟练程度显著相关，Choi 等［29］的研究认为熟练者和不熟练者相比，标本不足以诊断的概率明显降低（15.6% vs.25.8%），且熟练者进行FNA 得出的细胞学结果出现标本不足时和结节自身特征（超声上结节内部回声、钙化、边缘以及结节形态）相关，而不熟练者穿刺结果与任何因素都无关。因此，对穿刺者进行专业培训是十分有必要的。 3 细胞学解读与再次US-FNA的价值 目前，ATA 推荐的细胞学报告系统是2007 年国际肿瘤协会甲状腺细针穿刺科学会议讨论通过的Bethesda 分类系统［36］，共分为6 类。Ⅰ：不能诊断或标本不满意；Ⅱ：良性；Ⅲ：意义不明确的细胞非典型性病变或意义不明确的滤泡性病变（atypia of undetermined significance /follicular lesion ofundetermined significance，AUS/FLUS）；Ⅳ：滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤（follicular neoplasm/suspi-cious for follicular neoplasm，FN），这一分级中还包括贺氏细胞肿瘤或怀疑贺氏细胞肿瘤（嗜酸性腺瘤）；Ⅴ ：可疑恶性（suspicious for malignancy，SUSP）；Ⅵ：恶性。文献［37-38］报道FNA 的诊断准确率接近或略低于冰冻病理学检查，亦即FNA 的结果运用Bethesda 标准和系统进行分级，对甲状腺肿瘤的病理类型已经有了较明确的预判。但是在Bethesda分级中，存在标本不满意（Bethesda Ⅰ）和一部分细胞学无法明确诊断的病例（Bethesda Ⅲ ~ Ⅴ）。Bethesda 报告为Ⅰ类时，是指标本中所含细胞量不足或者涂片质量不满意，细胞量一般单张涂片需见至少6 组滤泡细胞，每组至少包含10 个以上上皮细胞，引起涂片质量不满意的常见原因主要为血细胞污染和细胞溶解。对这类病例建议再次穿刺，条件允许的话即刻对涂片进行评估［39］。文献报道的US-FNA 细胞学结果不确定率为2.0%～36.4%（BethesdaⅢ~Ⅴ）。一项大样本（4077 例）的US-FNA 研究中这一概率达到16.1%［25，28-29］。处理这种情况的最佳方法目前尚无定论，但由于这部分结节中恶性率仍高达2%～37%，建议这部分病人进行再次穿刺［34，36］，尤其是超声上高度怀疑恶性的结节，再次穿刺能显著降低漏诊率。Maia等［40］对143 个甲状腺结节初次穿刺细胞学结果为良性的35 个结节进行研究，再次FNA 能将无法诊断率从初次FNA 的11.4%降至2.8%，准确性提高7% 。Yoon 等［41］对393 个US-FNA 细胞学结果为不确定的结节进行回顾性分析并提出，对超声上没有恶性可疑特征的结节，用超声随访可以取代重复穿刺，尤其对囊性的结节。在穿刺结果为细胞学不确定（BethesdaⅢ~Ⅴ）的病例中，2%～18%的结节为意义不明确的细胞非典型性病变或意义不明确的滤泡性病变（AUS/FLUS），2%～25%为滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤（FN），还有1%～6%的为可疑恶性（SUSP），其中细胞学结果分类为AUS（或FLUS）和SUSP 的这两类与病理结果对照，不符合率最高，准确性最低［42］。对这三类细胞学结果该如何解读和处理是当前临床上关注的问题之。Yoo 等［43］的一项最新研究发现，FNA 细胞学结果为AUS（或FLUS）时，根据超声表现将结节分为3 类：良性或恶性风险极低，低度或中度怀疑以及高度怀疑，这3 类的对应的恶性率分别为8%、58%和100%。因此，超声评估有助于FNA 细胞学结果为AUS/FLUS 以及SUSP 的风险评级和处理，应当综合考虑超声评估等级来制定下一步的临床处理，行再次FNA 或者分子基因方面的检查［43-44］。对Bethesda 分级为Ⅳ类，超声上怀疑恶性或滤泡样病变的结节，建议直接手术。 ATA 对初次FNA 结果阴性的超声可疑结节建议13 个月内至少再穿2 次，有文献认为两次FNA间隔时间应＞3 个月，以避免因前次FNA 损伤引起细胞表现不典型［27］。 4 不同病理类型的甲状腺结节中US-FNA 细胞学检查的价值US-FNA 细胞学检查在不同病理类型的甲状腺结节中的诊断效能大不相同。Jo 等［45］的一项研究认为，FNA 细胞学对经典型乳头状癌、低分化癌以及髓样癌的敏感度较好，其次是滤泡型乳头状癌，滤泡癌最差。由于大部分研究中乳头状癌占样本中甲状腺恶性肿瘤的绝大部分，因此样本中乳头状癌的诊断率几乎决定了整个穿刺样本的诊断准确性。甲状腺乳头状癌是一类来源于甲状腺滤泡上皮细胞的高分化恶性肿瘤，光镜下具有特征性的核，乳头状生长方式是乳头状癌常见的结构特点，但不是诊断甲状腺乳头状癌的必要条件。对于经典的甲状腺乳头状癌，根据结节大小，FNA 诊断灵敏度在77%～91%［45］。滤泡样病变包括滤泡样增生、滤泡型腺瘤、嗜酸性腺瘤和滤泡癌、滤泡型乳头状癌和滤泡型髓样癌，是影响FNA诊断符合率的因素之一。其中滤泡癌也是来源与甲状腺滤泡上皮的一种病理类型，具有特殊的生物学行为，会侵犯包膜和血管。超声上常表现为均匀的回声结节，呈“睾丸样”改变。由于滤泡样肿瘤的良恶性鉴别必须以手术后石蜡病理为最终依据，冰冻病理的诊断准确性也只有76.9% ～93.0%，灵敏度84.8%，特异度98.9%［37］。所以，对这一类型的甲状腺肿瘤来说，FNA 只能作为一项筛查手段而不是有效的诊断依据［46］。幸而，有经验的超声医生通过超声特征可以提示是否怀疑滤泡样肿瘤。当超声考虑结节为此种类型而细胞学结果为阴性或可疑时，外科手术应当介入。相较于滤泡癌，髓样癌的细胞学诊断准确性较好，Yang等［47］报道17 例直径＞1 cm 的甲状腺髓样癌和8 例直径＜1 cm 的髓样微小癌US-FNA 诊断符合率分别为100.0%和66.6%。因髓样癌的发生率较低，还需要大样本研究来验证US-FNA 的诊断效能。此外，还有报道，US-FNA 对亚急性甲状腺炎有较好的诊断价值［48］。但FNA 对其他几种罕见类型的甲状腺恶性肿瘤，如低分化和未分化癌，文献报道的FNA 的灵敏度较好但特异度较差，具体分型需要组织病理以及免疫组化来进一步明确诊断［45-46，49］。 5 分子标记物在FNA中的应用对细胞学结果为BethesdaⅢ~Ⅴ（意义不明确的细胞非典型性病变或意义不明确的滤泡性病变、滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤、可疑恶性）的病例，如若希望得到更明确的术前诊断，有条件时可以用FNA 获取的组织标本进行分子标记物检测。目前较成熟的分子标记物包括RAS，RET /PTC，PAX8/PPAR 和BRAF，其中BRAFV600E 突变对于无法诊断和可疑标本的检测，有助于提高FNA 诊断的准确性［49-51］。微RNAs （microRNAs， miRNAs）是近年分子生物学研究的另一热点，因其调控基因表达而备受关注，在各类型甲状腺癌中均可出现高表达，尤其是在乳头状癌中［52］，FNA 联合分子标记物检测可以进一步减少漏诊的可能性。 综上所述，超声引导下甲状腺细针穿刺是目前甲状腺结节诊断中重要的辅助手段之一，临床医生应当对这一技术予以重视，正确解读US-FNA的细胞学结果对诊断和处理甲状腺结节具有极大的临床意义。 （2015-04-13 收稿） |
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