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新奥尔良当地时间2016年6月13日，第76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会正式公布了利拉鲁肽长期心血管安全性评估研究（LEADER?）的结果。五年等待结硕果，一朝揭晓传捷报：利拉鲁肽成为首个被随机临床试验证实有明确心血管获益的GLP-1类药物！在LEADER?研究专题发布会场，美国波特兰俄勒冈健康与科学大学Matthew C. Riddle教授担任主席，来自美国、英国、加拿大、德国的主要研究者纷纷发表精彩报告，详细介绍LEADER?研究设计和人群特点，公布临床和代谢结局、心血管结局、微血管结局、安全性结果及最终结论。《国际糖尿病》现场采编，第一时间为您精彩呈现！ 引言、研究原理和设计  美国北卡罗来纳大学教堂山分校John B. Buse教授首先介绍了LEADER?研究的背景、原理及设计。心血管疾病（CVD）是2型糖尿病（T2DM）患者的主要死因。既往大规模前瞻性研究在强化降糖是否可降低T2DM患者CVD风险及死亡率方面存在争议。2008年，美国FDA发布了降糖新药与CVD风险评估指导，明确要求所有申请上市的降糖药物必须进行心血管风险评估研究。胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽是肠促胰素类新型降糖药，于2009年上市，其心血管结局研究LEADER?于2010年9月正式启动。
研究设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，旨在伴有CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗的心血管事件发生率情况。研究共入选9340例患者，以1:1比例随机接受利拉鲁肽1.8 mg每日1次联合标准治疗或安慰剂联合标准治疗，随访3.5 ~ 5年。主要终点为从随机分组到首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中任一复合终点事件的时间。次要终点为从随机分组到首次发生扩展的复合心血管结局终点事件、全因死亡、扩展的复合心血管结局终点的单独成分事件的时间，其中扩展的复合心血管结局包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、因不稳定性心绞痛而住院或因心衰而住院。主要分析为非劣效性检验，只有当达到预设的非劣效性标准时，才进行优效性检验。 研究人群  英国伦敦帝国理工学院Neil R. Poulter教授报告了研究人群特点。LEADER?研究入选9430例HbA1c ≥ 7.0%的成年T2DM患者。其中，30%的患者来自北美、35%来自欧洲、8%来自亚洲、27%来自其他地区。在入选的患者中，81.3%（7592例）有心血管病史，18.7%（1748例）无心血管病史但有高心血管患病风险。在基线心血管风险因素方面，总体人群中90.0%患者有高血压，77.0%患者有高脂血症，56.8%患者有冠状动脉疾病，17.1%患者有充血性心衰，17.6%患者有外周动脉疾病。在基线人口学方面，患者平均年龄为64.3岁，男性占64.3%，平均BMI为32.5 kg/m2，平均HbA1c为8.7%，平均糖尿病病程为12.7年，94.6%的患者既往接受过胰岛素或口服降糖药治疗。中位随访时间为3.8年。  临床和代谢结局： 降糖、减重、降压、调脂全面获益  加拿大多伦多大学Bernard Zinman教授报告了LEADER?研究在临床和代谢方面的结果。治疗36个月时，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者HbA1c降低0.4%（P < 0.001）、体重减轻2.3 kg（P < 0.001）（图1）、收缩压下降1.2 mm Hg（P < 0.001）、LDL降低1.6 mg/dl（P = 0.02）。以上结果提示，利拉鲁肽可为T2DM患者带来降糖、减重、降压、调脂等多重获益。此外，在改善健康相关生活质量方面，利拉鲁肽也表现出显著优势，治疗36个月时，利拉鲁肽组患者欧洲五维健康量表（EQ-5D）指数得分（P = 0.034）和VAS得分（P = 0.03）均显著高于安慰剂组。  ▲图1. 利拉鲁肽组患者体重显著下降 心血管结局： 利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险  美国德克萨斯大学西南医学中心Steven P. Marso教授揭晓了备受瞩目的LEADER?研究心血管结局。好消息接连不断，一度令现场气氛达到高潮。现将心血管结局全面结果盘点如下。 ①与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者主要心血管不良事件（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险显著下降13%（HR 0.87，95%CI：0.78 ~ 0.97，非劣效性检验P < 0.001，优效性检验P = 0.01）（图2）；对主要终点的灵敏度分析也取得了一致结果。 ②在主要复合终点的3个单独成分中，利拉鲁肽组患者心血管死亡风险较安慰剂组显著下降22%（HR 0.78，95%CI：0.66 ~ 0.93，P = 0.007）；相比于安慰剂，利拉鲁肽组患者的非致死性心肌梗死相对风险比为0.88（P = 0.11），非致死性卒中相对风险比为0.89（P = 0.30）。 ③对主要研究终点的亚组分析显示，男性、年龄<60岁、BMI>30 kg/m2、HbA1c>8.3%、病程≤11年、年龄≥50岁且有明确心血管病史、无慢性心衰、仅接受1种口服降糖药治疗或肾功能不全（eGFR < 60 ml/min/1.73 m2）的T2DM患者应用利拉鲁肽治疗获益更佳。 ▲图2. 利拉鲁肽显著降低主要复合终点风险 ①与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者扩展的MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、因不稳定性心绞痛而住院或因心衰而住院）风险显著下降12%（HR 0.88，95%CI：0.81 ~ 0.96，P = 0.005）（图3）。 ②利拉鲁肽组患者全因死亡风险较安慰剂组显著下降15%（HR 0.85，95%CI：0.74 ~ 0.97，P = 0.02）。 ③利拉鲁肽治疗不增加因心衰住院风险（HR 0.87，95%CI：0.73 ~ 1.05，P = 0.14）。 ▲图3. 利拉鲁肽显著降低扩展的MACE风险 微血管结局： 利拉鲁肽显著降低微血管事件风险  德国埃尔朗根-纽伦堡大学Johannes F. Mann教授汇报了LEADER?研究微血管结局的结果。
①利拉鲁肽显著降低T2DM患者微血管事件（肾脏和眼部病变）风险16%（HR 0.84，95%CI：0.73 ~ 0.97，P=0.02）； ②利拉鲁肽显著降低肾脏事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾脏死亡）风险22%（HR 0.78，95%CI：0.67 ~ 0.92，P=0.003）； ③两组间眼部事件（需光凝治疗或玻璃体内给药、玻璃体出血或致盲）风险无统计学显著差异（P = 0.33）。
安全性
 德国圣·约瑟夫·鲁尔大学医院Michael A. Nauck教授介绍了LEADER?研究的安全性结果。总体来说，利拉鲁肽组与安慰剂组任何不良事件（P = 0.12）、严重不良事件（P = 0.51）和重度不良事件（P = 0.51）发生率均相似。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组因严重不良事件而导致停药的患者比例显著更低（P = 0.01）。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者胆石症发生风险增加，包括急性胆石病（P < 0.001）和急性胆囊炎（P = 0.046）。两组患者甲状腺事件（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）的发生率无显著性差异。令人惊喜的是，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的低血糖风险显著降低20%（RR 0.80，95%CI：0.74 ~ 0.88，P < 0.001），重度低血糖风险显著降低31%（RR 0.69，95%CI：0.51 ~ 0.93，P = 0.016）。两组间任何良性和恶性肿瘤、甲状腺癌和胰腺癌发生率均无显著性差异。利拉鲁肽组患者确证的急性胰腺炎发生率为0.4%，安慰剂组为0.5%（P = 0.44）；两组慢性胰腺炎发生率均为0%（P = 0.16）。 结论 最后，John B. Buse教授对LEADER?研究结论进行了总结。利拉鲁肽治疗3年预防1次MACE的NNT=66，预防1次全因死亡事件的NNT=98。在降糖药物的心血管结局研究（CVOT）中，利拉鲁肽是首个被证实有明确心血管获益的GLP-1类药物，也是继SGLT-2抑制剂（EMPA-REG OUTCOME研究）后第2个被证实有明确心血管获益的降糖药物。利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%、降低心血管死亡风险22%、降低扩展的MACE风险12%、降低全因死亡风险15%；在临床和代谢结局、微血管结局方面，利拉鲁肽可给T2DM患者带来全面获益；利拉鲁肽总体安全性和耐受性良好。
在讨论环节，与会专家积极参与，踊跃发言，对LEADER?研究结果及其临床意义进行了热烈讨论。专家一致认为，该研究不仅证实了利拉鲁肽治疗T2DM患者具有良好的心血管安全性，更重要的是证实了利拉鲁肽在降糖的同时可为糖尿病患者带来额外心血管获益。这是糖尿病治疗领域的重大突破，也许，糖尿病治疗理念将从此改写。一石激起千层浪，LEADER?研究结果的公布，其里程碑性意义已毋庸置疑。但这仅是一个开始，GLP-1类药物尤其是利拉鲁肽在临床实践中的广阔应用前景刚刚拉开帷幕。让我们共同期待，继续关注！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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