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2017年6月9~13日，第77届美国糖尿病学会（ADA）科学年会在加州圣地亚哥隆重举行。会议期间发布了LEADER研究的更多新结果，进一步证实GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可为高心血管风险2型糖尿病（T2DM）患者带来明确心血管获益。此外，本届ADA年会还以壁报形式发表了若干项利拉鲁肽新研究，包括临床研究和真实世界研究，为其在T2DM患者中的有效性和安全性提供了新的证据。现将精华内容摘编如下，与读者共享。 老年T2DM患者在胰岛素基础上联合利拉鲁肽治疗的有效性和安全性[1] 以往已有研究证实，GLP-1受体激动剂联合胰岛素治疗T2DM患者安全有效，但该联合方案在老年患者中的有效性和安全性尚不清楚。为此，日本研究者MieTonoike等开展了一项研究，探索65岁以上T2DM患者应用利拉鲁肽联合胰岛素治疗是否可安全、有效地控制血糖。研究共入选20例接受胰岛素治疗的T2DM患者，男13例，女7例，中位（四分位距）年龄为76（70~77）岁，HbA1c为8.4%（7.5%~9.2%），C肽指标1.4（0.95~1.92）。患者入选后在胰岛素基础上联合利拉鲁肽治疗，利拉鲁肽平均耐受剂量为0.87mg/d。在联合利拉鲁肽治疗前以及联合治疗6个月后，评估代谢参数和动态葡萄糖监测（CGM）数据。 结果显示，联合利拉鲁肽治疗6个月后，患者HbA1c（P=0.003）、糖化白蛋白（P=0.001）和体重（P=0.006）均较基线时显著下降，同时胰岛素日剂量和注射次数也有所减少。CGM分析显示，标准差（SD）和血糖≥180mg/dL曲线下面积（AUC）均显著降低，且低血糖事件未见增加。以上结果提示，接受胰岛素治疗的老年T2DM患者加用利拉鲁肽治疗可安全、有效地控制血糖，减轻体重，并减少血糖波动。注射次数的减少有助于老年T2DM患者提高生活质量，尤其是那些需要社会帮助的老年人。 简评 老年T2DM患者降糖治疗尤应注意安全性和简便性，这项小样本研究支持利拉鲁肽联合胰岛素治疗在老年患者中的应用，优势包括有效控糖同时不增加低血糖风险，且可减少胰岛素注射剂量和次数，该方案值得在更大规模研究中进一步探索证实。 利拉鲁肽治疗老年T2DM患者的长期有效性：3年随访[2] 日本研究者MamiYoshida等报道了一项长期随访研究，评估利拉鲁肽在老年T2DM患者中的降糖有效性。研究入选31例65岁以上的门诊T2DM患者，男11例，女20例，已接受其他降糖药治疗但HbA1c>7.0%。患者年龄（均数±SD）为75.4±7.8岁，HbA1c为7.5%±0.4%。利拉鲁肽剂量为第1周0.3mg、第2周0.6mg、第3周及以后0.9mg早餐前注射。评估指标包括体质指数（BMI）、HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、血清高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平、甘油三酯（TG）和估算的肾小球滤过率（eGFR）。 结果显示，与基线时相比，治疗3年时患者HbA1c从7.5%±0.4%降至6.8%±0.5% (P<0.01)，fpg从138±19 mg l降至126±11=""><0.01), 2hpg从208±38="" mg/dl降至174±17=""><> 此外，患者BMI显著降低(P=0.010)， HDL显著升高： (46±8mg/dLvs.48±9mg/dL,P=0.049)， TG显著降低： (162±53mg/dLvs.145±34mg/dL,P=0.008) LDL无显著变化： (93±16mg/dLvs.92±16mg/dL)。 患者eGFR较基线时显著增加：(44.4±17.9ml/min/1.73m2vs.49.6±21.7ml/min/1.73m2,P=0.001)。 根据基线eGFR将患者分为三个亚组： A组(n=6)，eGFR>60; B组(n=18)，eGFR=30~60; C组 (n=7)，eGFR<> 在利拉鲁肽治疗前6个月、基线、治疗3年时的eGFR分别为： A组74.6±10.3、72.9±10.5和81.4±18.2(与基线相比，P=0.068)； B组47.5±9.7、43.0±7.8和48.3±11.4（与基线相比，P=0.0056）； C组26.8±2.9、23.7±3.3和25.6±5.8（与基线相比，P=0.17）。 研究期间无心脑血管事件新发。 简评 该研究表明，利拉鲁肽治疗老年T2DM患者3年可显著改善血糖控制、血脂谱和减少体重。无论患者是否伴有肾功能不全，利拉鲁肽均有改善其肾功能的趋势。该结果支持利拉鲁肽长期治疗老年T2DM患者安全有效。 LEADER研究：无证据显示利拉鲁肽治疗会导致降钙素浓度升高或甲状腺C细胞恶变[3] 目前尚无证据显示利拉鲁肽会刺激人体释放降钙素。LEADER研究（NCT01179048）是利拉鲁肽心血管结局试验，主要终点为心血管复合事件。9340例心血管高危的T2DM患者以1:1比例随机接受标准治疗联合利拉鲁肽或联合安慰剂治疗，最长随访5年。本届ADA年会上丹麦研究者LaszloHegedüs报告了亚组分析的结果。一此亚组分析探讨了与安慰剂相比，利拉鲁肽长期治疗对降钙素的影响，包括降钙素随时间的变化、降钙素异常值以及甲状腺和C细胞肿瘤的发生。 结果显示，36个月时，利拉鲁肽组患者无论男性还是女性其平均降钙素浓度与安慰剂组均无显著差异，男性亚组两组间估计的治疗差异（ETR）为1.03 (95%CI:1.00~1.06；P=0.068)， 女性亚组两组间ETR为1.00(95%CI:0.97~1.02；P=0.671)(图1)。 利拉鲁肽组在基线后降钙素浓度高于正常上限的患者比例与安慰剂组相似，男性分别为24.6%vs.23.0%，女性为5.4%vs.4.5%。利拉鲁肽组未见C细胞增生和甲状腺髓样癌报告。 图1.LEADER研究：降钙素水平随时间的变化 简评 在LEADER研究长期随访中，利拉鲁肽治疗不会导致降钙素水平升高，也未导致C细胞恶性肿瘤新发。这为利拉鲁肽的甲状腺安全性提供了有力证据。 利拉鲁肽在克罗地亚真实世界中的治疗有效性[4] 根据克罗地亚医保政策，BMI>35 kg/m2的T2DM患者在两种口服降糖药治疗仍血糖控制不佳后可应用利拉鲁肽治疗。为回顾真实世界临床环境中使用利拉鲁肽治疗的患者特征、评估治疗3个月、6个月后的参数变化、并探索GLP-1受体激动剂治疗效果更佳的预测因子，克罗地亚研究者MajaCigrovskiBerkovic等开展了一项回顾性观察研究。通过医院记录获得82例T2DM患者（男38例，女44例）的资料，基线时，平均HbA1c为8.2%±1.2%，平均BMI为38±5.7kg/m2，平均糖尿病病程为6±4年。利拉鲁肽平均日剂量为1.8±0.3mg。89%患者之前接受联合治疗，以两药联合为主（67.1%），二甲双胍+磺脲类和DPP-4抑制剂+磺脲类是最常见的联合方式，分别占20.7%和28%。 利拉鲁肽治疗3~6个月后，平均HbA1c(7%±0.8%，P<0.001)、bmi（35±3.9kg>m2，P<>P<>P<>HbA1c等因素。结果显示，基线HbA1c越高预示着HbA1c降幅越大 （OR0.015，95%CI：0.001~0.191）。 简评 该真实世界研究证实，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者HbA1c、空腹和餐后血糖，减轻体重，并改善血脂谱。无论患者年龄、糖尿病病程如何，即使之前已应用包括磺脲类在内的多种降糖药治疗，加用利拉鲁肽后大多数患者均能获得满意疗效。 在加拿大应用利拉鲁肽治疗心血管高危T2DM患者的真实世界临床和经济学结局[5] 加拿大有350万糖尿病患者，占总人口的9.2%。糖尿病患病率的不断增长主要归因于人口老龄化。每年糖尿病直接医疗成本高达3~4亿美元，其中很大一部分用于治疗大血管和微血管并发症。LEADER研究证实，在标准治疗基础上联合利拉鲁肽可使心血管高危T2DM患者主要心血管不良事件风险降低13%，这给糖尿病治疗带来了新的希望。加拿大研究者John Hornberger等采用状态转移分析法，从加拿大公共卫生支付方的角度评估了在标准治疗基础上联合利拉鲁肽治疗25年的临床和经济学结局。 该研究对患者人口学、疾病特征、治疗方式和终点进行多变量因果关系分析。并发症的终点事件发生率方程源自LEADER研究结果。价格和生活质量向量检索自已发表的文献。在模拟模型中健康获益和应计成本年折现率为5%。采用单变量和多变量灵敏度分析来评估结局的鲁棒性。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽与更长的总生存期和生活质量校正后生存期相关，分别延长了0.75年和0.46年。利拉鲁肽组患者所有大血管事件和肾病累积发生率更低。利拉鲁肽的治疗费用因较少的并发症治疗成本而部分抵消。每个质量调整生命年的增量成本效果比为12808美元。灵敏度分析证实，在大量输入值的广泛范围内结果具有较好的Rubustness，包括并发症的风险比。 简评 该研究利用统计学方法预测了LEADER研究结果在加拿大真实世界中的转换：在标准治疗基础上加用利拉鲁肽可延长T2DM患者生存期，并具成本效果优势。 1. MieTonoike, et al. Presented at 2017 ADA meeting.1130-P. 2. Mami Yoshida, et al. Presented at 2017 ADA meeting.1148-P. 3. Laszlo Hegedüs, et al. Presented at 2017 ADA meeting.1999-P. 4. Maja CigrovskiBerkovic, et al. Presented at 2017 ADA meeting.1122-P. 5. John Hornberger, et al. Presented at 2017 ADA meeting.1343-P. （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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