|
【背景】 缺血性卒中血管内治疗各项试验产生了各种结果。我们开展这项研究是为了证实，是否更好的影像标准、更先进的装置、更早期的开通能够改善预后。
【方法】 我们入组了起病4.5h之内并接受每千克体重0.9mg阿替普酶的患者，并将其随机分组至使用Solitaire FR（Flow Restoration）的血管内治疗组或单独阿替普酶组。所有患者都有颈内动脉或大脑中动脉闭塞，并且CT灌注成像提示有可挽救的脑组织及小于70ml的梗死核心。主要终点是24h的再灌注以及早期神经功能改善（NIHSS评分下降不少于8分）。次要终点包括90天的评价功能的改良Rankin评分。
【结果】 这项试验在入组了70例患者（每组35例）后，因为明显获益被提前终止。血管内治疗组的缺血区域24h再灌注率高于单独阿替普酶组（中位数，100% vs. 37%；P<0.001）。血管内治疗在起病后中位数时间210min时启动，增加了3天时的神经功能改善（80%>vs. 37%，P=0.002），同时也提高了患者90天神经功能独立的概率（改良Rankin评分≤2，71% vs.40%；P=0.01）。死亡率和症状性颅内出血概率没有显著差异。
【结论】 对于近端大血管闭塞并且CT灌注提示有可挽救脑组织的缺血性卒中患者，早期使用Solitaire FR取栓支架进行机械取栓，较单独阿替普酶治疗能够提高灌注，促进早期神经功能恢复，并且改善功能预后。 荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机化临床研究（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment forAcute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[1]的结果显示，标准内科治疗基础上的血管内治疗治疗缺血性卒中患者，能够降低其死亡率。MR CLEAN研究后的多项研究得到了关于血管内机械取栓中立的结论[2-4]。卒中介入治疗管理-3（Interventional Management of Stroke 3，IMS-3）研究是这些研究中最大的一项，研究者比较每千克体重0.9mg阿替普酶静脉溶栓治疗与阿替普酶（多为每千克体重0.6mg）紧随血管内治疗的桥接治疗。IMS-3研究在入组了656例患者后因为无效性被终止[2]。
造成中性结果的潜在原因包括：相对较低的血管开通率，再灌注之前时间的延误，缺乏更先进筛选患者的影像手段以确保其存在闭塞的大血管和可挽救的脑组织。既往试验都没有显示出需要对安全性担忧，血管内治疗组和单独阿替普酶组的症状性颅内出血概率都是6%。最近取栓装置的进步显著提高了再通的有效性[5-7]。
CT灌注成像可以显示出不可逆脑损伤的梗死核心，以及可以挽救但是血流低灌注的缺血半暗带[8-11]。此外，现在多中心临床研究可以迅速开展高端的、完全自动化的标准体积处理的CT灌注成像[12-13]。
在延长时间进行溶栓治疗急性神经功能缺损-血管内治疗（Extending the Time for Thrombolysis in EmergencyNeurological Deficits - Intra-Arterial，EXTEND-IA）研究中，想要证明起病4.5h内，有血管闭塞和可挽救脑组织的双重目标的前循环缺血性卒中患者，如果在静脉阿替普酶静脉溶栓后尽早行Solitaire FR的机械取栓，是否能够提高灌注率改善神经功能预后。MR CLEAN研究结果的公布促使我们研究的数据与安全监理回顾分析了我们的数据，后来这项研究因为有效性提前终止。
一行短标题 一行短标题 EXTEND-IA研究是一项由研究者发起的，多中心、前瞻性、随机、开放性，但终点盲法评估的研究，该研究入组了起病4.5h之内，并接受了静脉内阿替普酶溶栓的缺血性卒中患者。研究中所使用的具体方法已经发表[14]。试验设计在NEJM发表的全文中可见。
这项试验的设计、分析和数据收集由试验开展处的执行委员会成员和研究者完成。第一作者书写初稿。所有研究者都保证所提供数据的精确度和完整性，以及试验设计报道的保真性。Covidien公司提供Solitaire FR取栓装置以及非限制性经济补助，但是该公司除阅读试验设计以确保试验装置在使用范围内以外，并不参与试验设计和开展。
一行短标题 一行短标题 我们计划在澳大利亚和新西兰的14家中心入组100例患者。入组条件为起病4.5h之内，并且接受了静脉阿替普酶溶栓的前循环缺血性卒中患者，还需有CTA上可见的颈内动脉或大脑中动脉M1段/M2段血管闭塞。此外，由全自动软件（RAPID，非盈利研究版，斯坦福大学）[12-13]处理的CT灌注成像用来判断是否有可挽救的脑组织。达到最大值的时间多于6s是区别有梗死风险的脑组织和低灌注脑组织的方法[15]。如果脑组织血流少于正常组织的30%则认为是损伤不可逆的脑组织（梗死核心）[10]。
血管内治疗需在起病6h内开始（完成穿刺），并在8h内完成。没有年龄，或基于NIHSS评分的症状严重程度的限制。然而患者此次卒中前需为神经功能独立，即改良Rankin评分（范围是从完全正常的0分到死亡的6分）低于2分。
这项研究由每个分中心的伦理委员会审核通过。患者入组前需经由本人或法定代理人签署知情同意书。具体的入排标准见附件。
一行短标题 一行短标题 所有患者接受剂量为每千克体重0.9mg的阿替普酶的标准治疗。患者会根据颈内动脉，大脑中动脉的M1段或M2段这样的血管闭塞部位分层，然后通过集中的网站将患者按照1：1的比例随机分组至阿替普酶加血管内治疗组或单独阿替普酶组。
血管内治疗过程中选择清醒镇静麻醉还是全身麻醉，则由神经介入医生自己决定。血管闭塞必通过数字减影血管造影（DSA）进一步确认。如果没有责任血管需要进行取栓，则治疗终止。Solitaire FR可回收支架先在颅内闭塞血管处释放，随后在负压吸引条件下取出。在手术结束时进行血管造影，并根据TICI分级（无血流的0分，正常血流3分）评定血流恢复程度[16]，以及是否是新的血管栓塞。
一行短标题 一行短标题 共同作为主要终点的是再灌注（定义为24h影像比原始影像低灌注区百分比下降）和早期神经功能改善（定义为3天的NIHSS评分下降超过8分或为0/1分）。次要终点为90天改良Rankin评分，任何原因所致死亡，以及症状性颅内出血，包括任何有临床症状的蛛网膜下腔出血以及脑实质血肿2型、36h内NIHSS评分增加4分的颅内出血[17]。更详细的研究方法见附件。
一行短标题 一行短标题 在MR CLEAN试验结果发表以后，本试验在2014年10月31日暂停入组，数据和安全监管委员会开始分析已经入组的70例患者的数据。在ITT原则的患者中，根据预先设定的Haybittle-Peto停止界限实施Holm’s减缓程序[18]，所以共同主要终点的一个z值多于3.29，另一个z值高于3。数据和安全监管委员会在分析出这个结果后，因为有效性终止了试验。
在调整了基线血管分层后，我们用van Elteren检验分析血管内治疗组和单独阿替普酶组之间再灌注率的中位数。在调整年龄和基线NIHSS评分差异后，我们利用logistic回归分析两组间早期神经功能恢复之间的差异。
一行短标题 一行短标题 从2012年8月至2014年10月，10个中心（9个在澳大利亚，1个在新西兰）共有70例患者随机化（35例血管内治疗组，35例仅阿替普酶组）。基线患者人口学信息见表1，程序数据见表2。 约有25%的符合血管闭塞入组条件者，基于灌注成像标准被排除在外（见附件图S2）。血管内治疗组的35例中有4例（11%）在血管造影前，大部分血栓已经溶解。血管内治疗组的其他4例患者最终也没有进行机械取栓，因为治疗主要临床症状出现了缓解或恶化，或者在颈内动脉末端放置支架以获得治疗路径后远端血流达到了TICI 2b级，或者在Solitaire FR治疗前因为微导管操作导致血管再通。
一行短标题 一行短标题 血管内治疗组在共同主要终点中都较单独阿替普酶组有明显的优势（表3）。血管内治疗与单独阿替普酶治疗相比提高了24h再灌注率（89%vs.34%，P<> 血管内治疗组3天早期神经功能恢复更明显（P=0.002）（图1B），并且提高了90天改良Rankin评分代表的神经功能预后（OR值 2.0；95%CI，1.2~3.8；P=0.006）（图2）。我们得出，与单独阿替普酶治疗相比，2.8例患者接受血管内治疗能使神经功能评分改善1分。血管内治疗组90天神经功能独立（mRS评分≤2分）概率较高（71%vs.40%，P=0.01）；我们还得出，与单独阿替普酶治疗相比，每3.2例患者接受血管内治疗就能获得1个神经功能独立。血管内治疗组卒中后90天内在家生活天数（与住在医院或其他医疗机构相对）[22]的中位数是64天，明显多于单独阿替普酶组（P=0.001）。 临床和影像终点（见表3和附件中表S3），以及目标组分析（见附件表S5）都得出了一致的结论。受累血管支配区域脑组织再灌注率在90%以上的患者，较再灌注率90%以下者得到了更高的90天mRS评分（OR，4.5；95% CI，2.2~9.0；P<0.001），且预后极好（≤1分；58%>P<>
一行短标题 一行短标题 单独阿替普酶组有2例患者发生症状性颅内出血（均死亡），而在血管内治疗组并无患者发生。但是在血管内治疗组有2例患者出现了没有明显临床症状的脑实质内血肿；有1例患者在Solitaire FR释放前，因导丝穿破血管造成了出血。2例患者均存活，90天mRS评分分别为3分和4分。血管内治疗组的35例患者中有2例发生了其他新发血管栓塞，但是没有导致临床症状。尽管血管内治疗组有3例患者在血管造影的静脉溶栓中因再次栓塞而病情恶化，并有2例死亡，但是两组间的死亡率没有显著差异。另外的手术不良事件是因穿刺后血肿，需在术中进行输血。关于不良事件的详细信息见附件的表S4。
对于大血管闭塞，并有CT灌注成像提示有可挽救脑组织的急性缺血性卒中患者，在静脉阿替普酶溶栓后尽早利用Solitaire FR支架行机械取栓能够带来更快更好的血流再灌注。再灌注增加能够减少梗死面积的增加，促进早期神经功能恢复，改善3个月临床预后。减少梗死核心的增长即挽救缺血半暗带，是机械取栓术最根本的临床目的[23]。
尽管人口学特征和症状严重程度相似，但是我们试验中患者获益程度高于既往试验。尽管样本量较小，但是试验结论十分明确。本试验与既往试验的主要区别在于，我们利用CT灌注成像挑选出最可能从血管内治疗中获益的患者，起病至开始治疗的时间更短，血管再通率更高。
本试验独特之处在于，普遍使用了标准的CT灌注成像将梗死核心较大、无可挽救缺血半暗带的患者排除在外。这类患者临床预后良好的概率较低，并且出现症状性颅内出血以及恶性水肿的概率较高[15,24]。在4.5h的时间窗内，未经筛选的患者中梗死核心较大的患者占10%~15%（95% CI，11~45），我们根据灌注成像标准排除的患者约为25%。这些患者不仅灌注无效，而且还可能因为高灌注导致颅内出血或恶性水肿。这个原因尤为重要，因为正如我们试验结果所示，血管内治疗较对照组的再灌注率更高。MR CLEAN试验中也有65%的患者进行了CT灌注成像检查。根据MR CLEAN试验设计，该影像检查不是必需的，但是会影响患者筛选结果。因此，MR CLEAN试验能够得到阳性结果不完全归功于仅有大血管闭塞的筛选标准。
我们的试验中，开始阿替普酶静脉溶栓与随机化的时间间隔是30min，而MR CLEAN试验是100min，因为我们识别出能够从血管再通中获益的患者后就会尽快使用阿替普酶联合血管内治疗开通血管，并不是等待观察患者对阿替普酶的治疗效果。因此，从卒中起病至血管内治疗开始的中位数时间为50min，短于MR CLEAN试验，这也可能是我们试验获得了较高的神经功能预后良好率的原因。我们的试验中仅有11%的患者最初造影显示没有可取栓子，与我们之前发表的结果一致[25]，因此无需担心造影是不必要的。当血管内治疗逐渐普遍标准化，“门至穿刺（door-to-puncture）”的流程会让入院后操作流程更加流畅快捷，这将会带来更多的临床获益。
术后即刻血管再通率（>50%缺血面积再灌注率为86%）较之前随机对照研究更高，但与使用Solitaire FR注册研究一致[5]。这个结果可能是与使用了IMS 3试验和MR RESCUE试验中所用的第一代取栓装置和技术有关。我们的再通率也高于MR CLEAN试验所报道的58%，其81.5%的患者使用了可回收支架取栓。一些证据表明，侧支循环良好的患者血管再通率高[26]，这与灌注成像上存在的小的、不可挽救的梗死核心和大的血流低灌注区之间的“错配”代表的缺血半暗带密切相关[27]。这种筛选患者影像方法可能给予患者更大的开通可能。
我们的试验在各种影像专业水平的多中心进行，显示出全自动影像处理的实用性和普遍性。获取、处理、解读影像的过程大部分在电脑网络上完成，所用时间应少于15min[12]。CT灌注成像分析可以在阿替普酶治疗过程中进行，这样可以减少时间延误[28]。
我们试验的优势包括筛选出最能从血管再通中获益的患者，更早开通，以及标准化使用可回收支架取栓以获取更高的再通率。此外，由于使用自动软件，24h再灌注的评估更加量化、盲法和客观。24h间隔后复查能够证实，此类患者最初成功开通后的再闭塞并不常见。既往试验中，24h血管再灌注复查仅在血管内治疗组或某些患者中进行[2]。
本试验的不足在于样本量较小，不能进行亚组分析。这样研究需要多中心试验汇总的meta分析。我们亦不能确保因梗死核心较大或不存在大量可挽救脑组织而被排除在外的患者，是否能够从血管内治疗中获益。单纯基于体积的筛选标准并不能解释梗死核心的位置，而这与临床预后也密切相关[29]。试验的提前终止，可能会夸大试验结果。然而，研究者相信MR CLEAN试验新的信息会交由独立的数据和安全监管委员会回顾分析。统计学停止规则的细节高度保守，并且在数据分析前会在研究者与数据和安全监管委员会之间达成共识。
总的来说，我们得出近端颅内大血管闭塞，并且CT灌注成像提示有可挽救脑组织的缺血性卒中患者，如果能在阿替普酶静脉溶栓后尽快开始使用Solitaire FR支架进行机械取栓，那么可以提高灌注率，改善早期神经功能恢复，提高神经功能预后良好率。但仍有一些问题需要进一步试验来证实，例如更远段血管闭塞患者能否获益，时间窗可否延长，不同开通装置和技术会有怎样不同的结果。
（参考文献略）
|
|
|
