 阿替普酶作为溶栓领域的王者，更是多年来脑卒中静脉溶栓的唯一官方推荐用药，一直作为溶栓的金标准而屹立不倒，但自2000年替奈普酶问世，带着更为优势的属性以及随着更多研究结果的公布，为静脉溶栓带来新的风采与期待。  tpA类溶栓药物的溶栓机制都是在进入人体后，到达血栓部位后经血栓上的纤维蛋白激活后，将人体内自身的纤溶酶原转化为纤溶酶，而纤溶酶再作用于血栓上的纤维蛋白网，从而使血栓瓦解。  替奈普酶（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA），阿替普酶（注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂，rt-PA）的DNA改构体，其特点为F区特异性增强且比阿替普酶提高10-14倍，因此更为精准的作用在血栓部位，降低人体全身的纤维蛋白原的消耗，大大地减少出血风险，并且药物的抗PAI-1的拮抗能力在原有基础上增强80倍，使其能有效地将药物作用在血栓上并且与阿替普酶相比，用药剂量少却疗效强，使其整体溶栓效果更为出众，而值得一提的是替奈普酶的半衰期延长至20-24min，因此能够在药物注入人体后维持一定的药物浓度，从而实现5-10s的单次静脉团注的给药方式，从而告别第二代溶栓药物如阿替普酶、尿激酶原等静脉推注后仍然需要长时间的药物滴注来维持体内的药物浓度，这一给药方式的改变对于急性心肌梗死与脑梗死的患者来说，极大程度上挽救了缺血心肌细胞与神经元，也是为医护人员在诊治流程上带来了极大的便利，特别是在脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓时，需要根据体重进行用量计算，再10%的总量在1min内推注，剩余的量静脉滴注维持，如果患者需要进一步进行多模影像学检查或机械取栓，这个过程十分不便利，但如果换用替奈普酶，整体流程都将十分顺遂。 那替奈普酶真正用于临床，是否真的能够与阿替普酶媲美甚至优于呢？ 在ASSENT-2研究中，共入选了发病在6h内的STEMI患者16949位患者，进行了替奈普酶与阿替普酶的疗效与安全性的随机对照临床研究。  试验结果显示两者30天的全因死亡率相当，但使用替奈普酶时，非脑内出血并发症较少（26.43 vs 28.95％，p=0.0003），输血需求较少（4.25 vs 5.49％，p=0.0002），其安全性更优于阿替普酶。 而我国由阜外心血管病医院牵头，在全国13家中心进行的关于替奈普酶与阿替普酶安全性与有效性的随机对照研究中，替奈普酶同样成绩可人。  替奈普酶的90min血管开通率达82.8%，而两者的安全性相当。  2017年发表在柳叶刀上关于溶栓药物的荟萃分析，分析了40个研究涉及12万多的病例，并包含铭复乐（替奈普酶）的II期临床研究；结果显示：替奈普酶+肠外抗凝，是全因死亡率最低，大出血风险最低的溶栓体系。  在FAST-MI研究中，采取直接PCI患者为84% ，而采取院前溶栓的5年存活率为90%，而替奈普酶一针溶栓的便利性更有助于院前溶栓的实现。 而在脑梗死静脉溶栓领域，替奈普酶更是以黑马姿态展现。 2012年NEJM杂志发表了澳大利亚TNK试验，入组发病6h内的急性脑梗死患者，按照1:1:1随机将患者分入阿替普酶组（0.9mg/kg）、小剂量替奈普酶组（0.1mg/kg）及大剂量替奈普酶组（0.25mg/kg）。 结果显示： 与阿替普酶组相比，24h后两组应用替奈普酶患者均获得较高再通率（P＜0.001），组间颅内出血及其他不良事件发生率无明显差异； 在所有有效性结局上，大剂量替奈普酶均较小剂量替奈普酶及阿替普酶获益更多，包括90d非严重致残率（替奈普酶72%vs阿替普酶40%，P=0.02）。 该研究认为，通过基线CTP选择后的患者应用替奈普酶可获得更好血管再通率及临床结局。 2015年发表在LancetNeurology的ATTEST试验，，纳入发病4.5小时内的急性脑梗死患者，随机分入阿替普酶组（0.9mg/kg）及替奈普酶组（0.25mg/kg）。治疗前后均采用CTP及CTA评价梗死及灌注，主要终点为24～48h半暗带挽救比例。 结果显示： 研究共入组104例患者，共71例患者达到首要终点，两组挽救半暗带比例基本一致（替奈普酶组68%vs阿替普酶组68%）； 两组症状性颅内出血（1/52vs2/51，P=0.55）级总的颅内出血（3/52vs4/51，P=0.59）均无明显差异； 两组严重不良事件情况也无差异。 替奈普酶与阿替普酶在神经功能评价及影像学评价上均无差异。 2017年7月Neurology上发表了关于ATTEST和澳大利亚TNK试验的汇总分析[3]，比较替奈普酶与阿替普酶24h血管再通率，探索血管完全闭塞患者替奈普酶是否较阿替普酶能有更高的血管再通率以及更好的90天预后。 该研究只汇总了应用0.25mg/kg替奈普酶的患者，共146例，其中69例患者基线TICI0/1级闭塞。完全闭塞患者中，替奈普酶24h具有更高的再通率（71%vs43%，P＜0.001）。而在TICI0/1闭塞的患者中，替奈普酶早期临床改善比例以及90天良好预后（mRS0～1）的比例也更高。 最终结论显示，对于大血管完全闭塞患者，替奈普酶具有更高的血管再通率 2017年10月发表于LancetNeurology上的NOR-TEST试验，纳入的患者为适合溶栓的怀疑急性缺血性卒中患者，包括醒后卒中患者及血栓切除术前桥接治疗的患者，按1:1的比例随机给予静脉替奈普酶0.4mg/kg（最大40mg）或阿替普酶0.9mg/kg（最大90mg）。主要终点为90天良好预后比例（mRS0～1）。 该研究共入组1100例患者，平均NIHSS评分为4分。两组中分别有18%（替奈普酶组）及17%（阿替普酶组）患者最终诊断为非缺血性卒中或非TIA。 结果显示： 两组主要终点发生率分别为64%和63%（OR1.08，95%CI0.84-1.38;p=0.52）； 90天死亡率分别为5%和5%（p=0.68）； 两组严重不良事件发生率相似，皆为26%。 而2019年4月发表在Stroke的NOR-TEXT试验中关于0.4mg/kg替奈普酶在中重度缺血性卒中患者中的安全性和有效性文章中，在中度卒中患者（n=261）中，替奈普酶和阿替普酶之间的有利结局、sICH或死亡率无差异。中度卒中患者治疗组的有利结果和sICH率相似，可见替奈普酶和阿替普酶在中度卒中患者溶栓治疗中无差异。 2018年在ISC会议中公布的EXTEND-IATNK试验也致力于验讫取栓之前替奈普酶是否较阿替普酶有更好的再灌注效果。 EXTEND-IA TNK研究巧妙的将替奈普酶与血管内治疗结合。该研究共纳入202名患者：入组发病 4.5小时内并伴有颈内动脉、大脑中动脉或基底动脉闭塞的患者，且CTP显示存在半暗带。在入组80名患者后，研究去除了CTP标准。主要重点是取栓前首次血管造影显示50%受影响区实现再灌注或不再需要机械取栓（EVT）。令人惊讶的是，替奈普酶组（0.25 mg/kg）有22%达到主要终点，这意味着该部分患者无需再进行EVT，而阿替普酶组为10%。不仅如此，替奈普酶更是改善了90天的临床预后。 药物或治疗方法的发展总是朝着操作更简单和疗效更好方向发展，目前可见到替奈普酶已显现其不错的临床获益，并且仍有多项关于替奈普酶的研究正在进行中，期待替奈普酶更多的医学证据支撑。 |
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