静脉溶栓学习

1、在醒后/发病时间不明的急性缺血性脑卒中患者中，阿替普酶静脉溶栓是否比不溶栓的功能结果更好？

证据分析

高达五分之一的卒中发生在睡眠中，但在醒来时出现卒中症状的患者中，最后一次正常的时间远远早于4.5小时，静脉溶栓通常是禁忌症。我们的文献检索确定了五项醒后卒中患者使用阿替普酶的IVT随机对照试验。

MRI：DWI/FLAIR不匹配  

WAKE-UP试验纳入503名醒后卒中患者，最后一次正常时间早于4.5小时，DWI上有急性缺血性损伤，但FLAIR上没有明显的实质高信号（DWI-FLAIR不匹配）。试验排除了计划进行机械取栓的患者。患者随机分为阿替普酶0.9mg/kg或安慰剂组，主要终点为优良结局（90天时mRS 0–1）。试验预计纳入800名患者，但由于停止资助，纳入503名患者后试验提前终止。34%的患者为颅内血管闭塞。阿替普酶的优良预后的校正OR为1.61（95%可信区间：1.09–2.36，P=0.02），较好功能预后cOR为1.62（95%CI:1.17–2.23，P=0.003）。阿替普酶还与sICH风险非显著增加(2.0% vs. 0.4%， P= 0.15)和90天死亡率非显著增加(4.1% vs. 1.2%， P= 0.07)相关。

使用0.6mg/kg的阿替普酶进行的醒后和发病时间不明急性缺血性卒中溶栓试验（THAWS）使用了与WAKE-UP相同的患者选择标准，MRI上DWI-FLAIR不匹配的患者随机分为低剂量阿替普酶（0.6mg/kg）或安慰剂组。在WAKE-UP试验阳性结果发表之后，试验提前终止，计划纳入的300名患者，最后仅纳入131名，导致证据质量较低。本试验发现，阿替普酶组和对照组在三个月时的优良结局（mRS评分0-1）没有差异（RR 0.97，95%CI:0.68–1.41，P=0.89）。死亡也没有差异（RR0.85，95%CI:0.06–12.58，P>0.99）。阿替普酶组只有1名患者出现sICH，而安慰剂组为0。

CT或MRI：核心/灌注不匹配

EXTEND试验使用CT或MRI核心/灌注不匹配来选择225名卒中发作后4.5-9小时（或3-9小时，取决于国家指南）或醒后卒中（如果距离睡眠中点不到9小时）患者，将阿替普酶与安慰剂进行了比较。入选标准为梗死核心体积≤70 ml，绝对灌注损伤体积>10 ml，灌注与核心之间的不匹配比率>1.2。试验计划纳入310名患者，在WAKE-UP阳性结果发表后，在纳入225名患者后试验失去平衡研究提前终止。研究发现，阿替普酶与良好的结局相关（90天时mRS 0–1：调整后的RR 1.44，95%可信区间：1.01–2.06，P=0.04）。值得注意的是，如果研究人员使用了调整后Poisson回归和主要终点mRS0-1以外的其他分析方法，该研究将无法证明阿替普酶的优越性。然而，统计分析计划是在数据库锁定之前确定的，因此结果是有效的。干预组和对照组总体平衡良好，但阿替普酶治疗的患者年龄稍大，根据核心梗死和NIHSS评分，卒中更严重，这可能是未经调整分析中主要和次要临床终点缺乏统计意义的原因。阿替普酶组发生sICH的风险更高（校正RR 7.22，95%CI:0.97–53.5，P=0.05）。三个时间段（4.5–6小时；6–9小时；醒后卒中：交互作用P=0.41）的治疗效果没有显著差异。146名（65%）患者为醒后卒中，在醒后患者亚组中，经校正的优良预后RR为1.53（95%可信区间：0.97–2.43）。

个体参与者数据Meta分析

最近，未知起病时间卒中溶栓试验(EOS)研究人员进行了一项系统回顾和个体参与者数据荟萃分析，该研究是在先进成像指导下，对明起病时间不明的卒中患者进行阿替普酶IVT的随机对照试验。共有843名患者参与了基于DWI-FLAIR不匹配（WAKE-UP和THAWS）或核心/灌注不匹配（EXTEND和ECASS-4）的研究。使用RAPID软件自动重新处理灌注数据，作者使用EXTEND试验中缺血不匹配的定义进行分析（梗死核心体积≤70 ml，绝对灌注损伤体积>10 ml，灌注和核心之间的不匹配比率>1.2）。最后一次正常与治疗开始之间的中间时间为10.5小时，85%的病例采用MRI成像。与安慰剂或标准治疗相比，IVT与良好的结局（主要终点：校正or 1.49，95%CI:1.10-2.03，P=0.01；I2=27%）和更好的功能结局（校正cOR 1.39，95%CI:10.0-1.80，P=0.02）显著相关，以更高的sICH风险（3%vs.0.5%，P=0.02）和三个月内的死亡率为代价（校正OR 2.06，95%CI:1.03-4.09，P=0.04）。阿替普酶的效果在预定义的亚组中是一致的，包括成像方式(CT vs. MRI)和大血管闭塞状态。值得注意的是，25%的大血管闭塞患者没有进行机械取栓。

尽管基于EOS荟萃分析，我们对MRI DWI-FLAIR不匹配患者的建议主要是由WAKE-UP试验的结果建议的，该试验使用标准剂量的阿替普酶，而不是使用0.6 mg/kg剂量的小型THAWS试验。两项研究均提前终止。我们认为证据质量较高，因为样本量相对较大，WAKE-UP研究特别关注症状发作时间未知的患者，并且IVT的优越性在次要终点上得到了一致的观察。对于CT或MRI灌注核心/灌注不匹配且发病时间未知的患者，出于几个原因，我们将证据质量评定为中等。首先，没有一项基于灌注不匹配的研究专门针对发病时间未知的患者，因此证据来自于两个相对较小的RCT中过早停止的患者亚组。其次，仅在使用EXTEND试验的灌注标准（与ECASS 4试验略有不同）重新分析单个患者的成像数据后，才证明IVT与优良结果之间的相关性。基于每个原始研究的灌注错配标准，相关性不显著(OR 1.56;0.81 - 3.02)。值得注意的是，在EOS个体参与者数据荟萃分析中，根据EXTEND标准，只有54% (n = 221)的灌注成像评估患者存在缺血半暗带不匹配。然而，由于该分析显示了IVT的明显获益（调整后的OR为2.14，95%CI:1.11-4.12），因此我们强烈建议在这种情况下使用IVT。

目前没有随机数据可以对计划接受机械取栓且也符合IVT条件的醒后卒中患者提出建议;对于这种情况，请参阅下面的专家共识声明。

推荐 对于醒后出现卒中症状、最后一次正常时间超过4.5小时的急性缺血性卒中患者，MRI DWI-FLAIR不匹配，以及没有指征或没有计划进行机械取栓，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。 证据质量：高 推荐力度：强 对于醒后出现卒中症状、睡眠中点9小时内出现CT或MRI核心/灌注不匹配*的急性缺血性卒中患者，并且没有指征或没有计划机械取栓，我们建议使用阿替普酶静脉溶栓。 证据质量：中等 推荐力度：强“” *在EOS个体参与者数据荟萃分析中，使用自动处理软件评估核心/灌注不匹配，定义如下： -梗死核心**体积<70 ml -严重灌注不足†体积/梗死核心**体积>1.2 -且不匹配体积>10 ml **rCBF<30%（CT灌注）或ADC<620 mm2/s（MRI弥散加权） †Tmax>6 s（灌注CT或灌注MRI）

其他信息

截至2020年9月，两项针对醒后卒中患者的静脉溶栓治疗试验正在进行中（NCT03181360[TIST]和NCT01455935[WASSABI]）。

专家共识 对于醒后直接就诊于具备取栓能力中心就诊的急性缺血性卒中患者，同时符合静脉溶栓和机械取栓标准，9名小组成员中有6名建议在MT前进行静脉溶栓。 对于醒后直接就诊于不具备取栓能力中心就诊的急性缺血性卒中患者，同时符合静脉溶栓和机械取栓标准，9名小组成员中有7名建议在MT前进行静脉溶栓。

2、在持续时间<4.5小时的急性缺血性卒中患者中，使用替萘普酶的IVT是否比使用阿替普酶的IVT导致更好的功能结局？

证据分析

替奈普酶比阿替普酶具有药理优势，具有较高的纤维蛋白亲和力，半衰期较长，可单次静脉注射给药。我们确定了3个比较替奈普酶和阿替普酶在未选择的急性缺血性卒中患者中的随机对照试验，为了限制meta分析的异质性，我们将在下一节中讨论两项比较替奈普酶和阿替普酶的试验，这些试验是在选定的因大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患者中进行的。

在替萘普酶治疗急性缺血性卒中（TNK-S2B）的IIB/III期试验中，112名患者在卒中发作后3小时内随机使用替奈普酶0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg。试验的第一步旨在通过综合结果测量来确定替萘普酶的最佳剂量，第二步旨在测试该剂量在改善三个月后的功能结果方面是否优于阿替普酶0.9 mg/kg，由于入组缓慢而提前终止。自适应剂量选择程序表明，由于sICH过过高（发病率15.8%，95%CI:5.5-37.6%），0.4mg/kg的替奈普酶良好预后率低于其他两种剂量。3个月时功能预后良好(mRS 0 -2)的患者比例在治疗组之间没有差异，但该研究在这一分析方面不足。

在替萘普酶-阿替普酶卒中溶栓试验评估（ATTEST）试验中，104名患者在卒中发病后4.5小时内随机分配到替奈普酶0.25mg/kg或阿替普酶0.9 mg/kg组。主要指标为24-48小时挽救缺血半暗带的百分比，定义为基线CT灌注定义的半暗带体积减去24-48小时CT平扫梗死体积。CT血管造影显示四分之三的患者有动脉闭塞。未行机械取栓。90天时mRS评分为0–1（OR 1.1，95%CI:0.3–3.5）或sICH的主要结果指标或次要结果指标无显著差异。

在挪威替奈普酶卒中试验（NOR-TEST）中，在45小时内的卒中发作或醒后卒中的1100名患者中随机使用替奈普蛋白酶0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg。该试验旨在显示替奈普酶的优越性，主要结局指标是3个月时的良好结局(mRS评分0-1)。纳入的患者为轻型卒中(NIHSS评分中位数为4)，18%的患者为类卒中。两组预后良好的患者比例差异无统计学意义(OR 1.08, 95% CI:0.84 1.38, P = 0.52)，脑出血发生率差异无统计学意义。

我们对研究水平的数据进行了荟萃分析，发现在3个月时，无论替奈普酶剂量如何，替奈普酶和阿替普酶在优秀或良好预后的患者比例上没有显著差异。两组脑出血发生率差异无统计学意义。一项已发表的荟萃分析也发现两个治疗组的功能结果相似。

证据的质量认为很低。没有一项试验旨在显示替奈普酶与阿替普酶相比的非劣效性。

推荐 对于持续时间<4.5小时且不符合机械取栓条件的急性缺血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓，而不是使用替奈普酶进行溶栓。符合机械血取栓条件的患者请参下一条推荐。 证据质量：低 推荐力度：弱

其他信息

一项对5项随机试验（TNK-S2B、替萘普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中[TAAS]、ATTEST、NOR-TEST、替萘普酶与阿替普酶治疗缺血性卒中血管内治疗[END-IA TNK]）的荟萃分析表明，有足够的证据表明，在急性缺血性卒中中，替萘普酶不劣于阿替普酶（mRS的风险差异0–1:4%，95%CI：–1%至8%）。然而，这一结果主要是由于荟萃分析中纳入了EXTEND-IA TNK和TAAIS，与其他试验不同，荟萃分析仅纳入了大血管闭塞患者。此外，NOR-TEST中高比例的类卒中可能会使结果偏向非劣效性。值得注意的是，非劣效性界限是通过比较两种剂量阿替普酶（0.9 mg/kg vs.0.6 mg/kg）的RCT数据选择的。

3、在持续时间< 4.5 h且有大血管闭塞的急性缺血性卒中患者中，符合机械取栓标准，并且在取栓前考虑静脉溶栓，用替奈普酶的IVT是否比用阿替普酶的IVT有更好的功能结局？

证据分析

在TAAIS试验中，75名患者在卒中发作6小时内随机接受替奈普酶0.1mg/kg或0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg。患者的选择是基于CT血管造影发现大脑前、中或后动脉闭塞，CT灌注病变体积至少为20ml，至少比CT灌注梗死核大20%。未行机械取栓。两项共同主要指标是治疗后24小时再灌注病变的百分比(通过灌注MRI评估)以及基线和24小时之间NIHSS评分的变化.在这两个共同的主要结果指标上，替奈普酶优于阿替普酶。在三个月时，合并的替萘普酶组72%的患者观察到良好的结果（mRS 0–2），而阿替普酶组为44%（P=0.02）。两组之间症状性脑出血的发生率没有显著差异。在剂量层分析中，替萘普酶0.25 mg/kg与前24小时的临床改善相关，三个月后预后良好的患者比例无显著增加（P=0.11）。两个替萘普激酶组的sICH频率相似（4%）。

EXTEND-IA TNK试验比较了202例符合机械取栓标准大血管闭塞（颈内动脉、大脑中动脉M1和M2或基底动脉）患者在症状出现4.5小时内的使用替奈普酶0.25 mg/kg和阿替普酶0.9 mg/kg。试验旨在证明非劣效性，但在进行非劣效研究后，按照预先规定进行了优效性研究。主要结局指标是在初次血管造影评估时，再灌注大于受累缺血区域的50%或无可回收血栓，在接受替奈普酶治疗的患者中有22%实现再灌注，而接受阿替普酶治疗的患者中有10%实现再灌注(非劣效性p = 0.002;优势P = 0.03)。替奈普酶与阿替普酶相比具有更好的90天功能预后(cOR 1.7, 95%CI: 1.0 2.8，根据年龄和基线NIHSS评分调整后P = 0.04)。优越预后(P = 0.06)、良好预后(P = 0.23)或早期神经改善(P = 0.70)的患者比例差异无统计学意义。各组中有1%的患者出现症状性脑出血。

对EXTEND-IA TNK和TAAIS中大血管闭塞患者的荟萃分析表明，替萘普酶与完全再通的可能性更高相关（OR 2.01，95%CI:1.04-3.87，P=0.04）。此外Bivard等人对TAAIS和ATTEST患者进行了合并亚组分析，表明在69例基线颅内闭塞患者中，替奈普酶与阿替普酶相比，24小时完全再通率更高（71%对43%；p<0.001），三个月优良预后的发生率更高（TICI0-1级）。该研究还表明，与阿替普酶相比，血管闭塞状态(完全、部分或无闭塞)是替奈普酶对3个月功能结局积极影响的一个因素(相互作用P =0.01)。其中一些患者有远端血管闭塞，目前不适合机械取栓。

在Bivard等人的汇总分析中，我们对EXTEND-IA TNK 完全血管闭塞患者亚组进行了研究级荟萃分析。优良结果和较好功能结果的合并OR分别为2.42（95%CI:0.73–8.04）和2.09（1.16–3.76）。

EXTEND-IA TNK 2是一项随机试验，比较了300名随后接受机械取栓术的患者在卒中发作4.5小时内静脉注射两种不同剂量的替奈普酶（0.25mg/kg vs.0.4 mg/kg）。在两组中，机械取栓前闭塞的血管区域（eTICI≥2b50，主要终点）再灌注超过50%的患者比例为19%。治疗组在三个月时的功能结局（调整后的共同OR值为0.96，95%CI:0.74–1.24，P=0.73）和死亡率方面没有差异。根据SITS-MOST定义，0.4mg/kg组的sICH发生率没有显著增高：4.7%vs.1.3%，RR 3.50（95%CI:0.74–16.62，P=0.12）。

我们的建议基于一项小型随机对照试验，该试验采用非临床主要结果测量，并对另外两项小型随机对照试验进行事后汇总亚组分析。证据的质量评为低质量。

推荐 对于持续时间<4.5小时、大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，如果符合机械取栓标准，并且在取栓之前考虑静脉溶栓，我们建议使用0.25mg/kg的替萘普酶静脉溶栓，而不是使用0.9 mg/kg的阿替普酶静脉溶栓。 证据质量：低 推荐力度：弱”？

其他信息

替奈普酶在4.5 ~ 24 h脑卒中患者中的应用（NCT03785678是一项正在进行的试验，将替奈普酶与安慰剂对比，用于超窗大血管闭塞的急性缺血性卒中患者。