在中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2022上，首都医科大学宣武医院宋海庆教授为我们带来了题名为《醒后卒中的溶栓治疗策略》的精彩讲座，从背景和概念、相关研究回顾、代表性研究介绍、相关指南推荐与依据四个方面娓娓道来。宋海庆教授首先介绍道，中国卒中负担是全世界最高的国家之一，根据2019年全球疾病负担研究（GBD）数据，中国卒中患病率、年发病率、死亡率分别为2022.0/10万、276.7/10万、153.9/10万，疾病负担非常严重。其中，缺血性卒中占卒中比例约80%，对于急性缺血性卒中，静脉溶栓和机械取栓是主要的再灌注治疗手段。醒后卒中（wake-upstroke，WUS）是指患者入睡时无神经功能缺损体征，但醒后被本人或目击者发现卒中症状。由于卒中症状的实际发生时间不能确定，WUS患者通常无法按照现有时间窗概念进行静脉溶栓，不具备静脉溶栓的条件，但如果从梗死核心、缺血半暗带等情况来看，肯定有一部分WUS患者可以从静脉溶栓中获益。接下来，宋海庆教授向我们介绍WUS全球的流行病学数据和发病现状：- 美国调查资料显示，休斯顿、加利福尼亚和波士顿WUS发生率分别为6.4%、8.0%和27.0%；辛辛那提/北肯塔基地区调查：WUS占14.3%（273/1854）。
- 加拿大卒中网络登记数据库资料：13.5%（349/2585）西班牙神经学会卒中数据库：24.1%（301/1248）。
- 瑞士洛桑卒中登记（ASTRAL）：33.1%（568例）。
- 已有的研究表明，大部分WUS患者并非在睡眠中间发作，而是在觉醒前后出现卒中症状。
- 脑梗死发病呈双峰趋势，在06：00至07：59间出现第一个明显的高峰。
- 一项对11816例卒中患者进行的荟萃分析发现，55%患者的症状都发生在早6点至正午。
- 有研究显示，每6小时的卒中发生例数：0：00~6：00为13%、6：00~12：00为57%、12：00~18：00为14%、18：00~24：00为16%。
可以看出，MUS患者占比相当高，且大部分MUS发病时间在清晨至上午，宋海庆教授指出：“MUS患者是潜在的、巨大的静脉溶栓获益人群。”宋海庆教授介绍，随着影像学技术的进步，让医生通过患者影像学表现评估梗死核心、缺血半暗带来评估静脉溶栓获益变成可能。Wake-up研究探索了发病时间不明急性缺血性卒中，MRI指导tPA Ⅳ溶栓的有效性及安全性。（1）临床诊断为发病时间不明的缺血性卒中（醒后或不明发病时间卒中）。（6）能够完成急诊MRI检查，包括DWI和FLAIR，MRI显示DWI-FLAIR存在mismatch（DWI高信号，FLAIR阴性）。结果：纳入503例，254例溶栓组，249例对照组，溶栓组患者良好预后（90天mRS 0～1）的比例为53.3%，而对照组为41.8%；90天时的死亡率（4.1%vs1.2%，P=0.07）；脑实质出血（Parenchymal hemorrhage type 2）（4.0%vs0.4%，P=0.03）。
在发病时间未知的急性卒中患者中，在DWI和FLAIR不匹配的指导下进行IV-tPA，90天时功能结果显著改善，ICH和死亡人数增加。主要对象为轻度卒中（NIHSS中位数=6），限制了可推广性。该研究旨在探索对超4.5h时间窗且存在半暗带的急性缺血性卒中，tPA IV溶栓的有效性及安全性。（1）研究作为随机对照试验，样本量为503，年龄为18-80岁间。（4）有半暗带：CTP或MRP显示低灌注体积/梗死核心体积＞1.2，且绝对差值＞10ml，低灌注定义为CTP或PWI的Tmax＞6s。（5）排除大面积梗死：梗死核心≤70 ml（除外＞1/3MCA区域者），梗死核心以DWI或CBF＜30%定义。
结果：阿替普酶静脉溶栓组患者良好预后比例为35.4%，对照组为29.5%，校正后两者有统计学差异，P=0.04；静脉溶栓组患者症状性脑出血发生率为6.2%，对照组为0.9%，校正后差异没有统计学意义，P=0.05。由于试验提前终止，研究结论相对保守——对于存在可挽救脑组织的急性缺血性卒中患者，发病4.5-9h之间或MUS静脉溶栓相比安慰剂能够改善90天时良好功能预后患者比例。2019年，一项研究纳入ECASS-4、EXTEND、EPITHET等多项大型临床研究数据进行Meta分析，结果支持静脉溶栓。
从研究结果来看，安全性和获益整体不错，但是两组差异不太明显。宋海庆教授介绍，这是一项对于发病4.5h内和WUS的AIS患者，对比0.4mg/kgTNK和0.9mg/kg tPA的疗效、安全性的非劣效研究。这项Ⅲ期、随机、开放标签、盲法终点、非劣效性研究在挪威11家卒中中心进行。患者（n=216）符合溶栓条件，并在症状出现后4.5小时内包括MUS患者入院。随后患者被随机（1：1）分配至TNK组（0.4 mg/kg）和tPA组（0.9 mg/kg），主要研究终点为3个月时的良好功能结局，定义为mRS评分为0-1分。
TNK组3个月后功能结局良好（mRS评分为0-1分）的患者比例更低（51%vs.32%，未调整的OR 0.45；95%CI 0.25–0.80；p=0.0064）。TNK组24h后主要神经功能改善的比例更高（74%vs.58%；未调整OR 0.48；0.26-0.88；p=0.018）。TNK组发生任何颅内出血发生率的患者比例更高（21%vs.7%，未调整的OR 3.68；95%CI 1.49–9.11；p=0.003），sICH的患者比例也更高（6%vs.1%，未调整的OR 6.57；95%CI 0.78–55.62；p=0.061）。TNK组3个月时功能结局不良的患者比例更高（18%vs.6%，未调整的OR 3.41；95%CI 1.28–9.05；p=0.010），3个月时的死亡率也更高（16%vs.5%，未调整的OR 3.56；95%CI 1.24–10.21；p=0.013）。
TNK组在第90天发生至少1次严重不良事件的患者更多（45%vs.21%；p=0.0003）。此外，TNK组发生颅内出血（16%vs.4%；p=0.0042）、复发性缺血性卒中（0%vs.5%；p=0.027）和其他并发症（4%vs.15%；p=0.0074）的比例均更高。该研究从2019年10月28日开始入组，在对前200例患者进行安全性评估时，发现两组患者的sICH比例失衡，替奈普酶组出血事件明显偏多，故于2021年9月26日提前终止入组。最终，共204例患者（替奈普酶组n=100，阿替普酶组n=104）被纳入意向性分析。这项提前终止的研究（终止是为了满足预先规定的安全标准）显示，对于4.5小时溶栓和MUS患者，与0.9mg/kg阿替普酶相比，剂量为0.4mg/kg的替奈普酶的安全性和功能结果更差。因此，该研究并不能表明，在中度和重度缺血性卒中患者中，0.4mg/kg替奈普酶的疗效优于或不劣于0.9mg/kg阿替普酶。宋海庆教授表示，虽然研究结果是失败的，但是研究方法值得学习，尤其是200例进行一次安全性评估，有效地减少了对患者的可能的伤害，此外，这项研究的结果也是有价值的，可能后续不会再有TNK 0.4mg/kg的研究了。该研究目的在于确定静脉注射替奈普酶0.25mg/kg的溶栓治疗与标准治疗（无溶栓）相比，是否能在急性MUS患者的非对比CT评估中产生更好的功能结果。采用盲法终点评估的前瞻性随机开放试验，目标样本量为600名患者，入选标准为醒来时出现肢体无力和NIHSS评分为2-3分的卒中或失语，且很可能在4.5小时时间窗内。主要结局依然是mRS评分为0-1分的比例以及sICH的比例。该研究从2017年6月到2021年9月，共纳入578例患者，结果如下：
尽管TNK组有在良好功能结局（mRS为0-1分）方面比例更高的趋势，但并未达到非劣效值。
- 在非对比CT选择的清醒脑卒中患者中，治疗组在随访90天时的功能结局评分分布无差异。
- 与对照组相比，TNK治疗有更好的临床结局（无或轻微残疾）。
2021年《欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性卒中静脉溶栓指南》中指出：- 对于WUS的急性缺血性卒中患者，如果最后被见到正常的时间大于4.5小时以上，MRI DWI-FLAIR不匹配，并且不适合或未计划机械取栓，建议rt-PA静脉溶栓（强推荐，高质量证据）。
- 对于WUS，如果从睡眠中点开始的9小时内CT或MRI核心/灌注不匹配，在睡眠中点9小时内，且不适合或未计划进行机械取栓的患者，指南推荐rt-PA静脉溶栓（强推荐，高质量证据）。
2019年美国《急性缺血性卒中患者早期管理指南》指出：WUS或不明发病时间（距最后看起来正常的时间＞4.5h），且存在DWI-FLAIR不匹配，建议rt-PA静脉溶栓治疗（推荐等级：Ⅱa级；证据等级：B-R）。 注：本文图片及主要文字内容均整理自宋海庆教授在2022天坛会上讲座——《醒后卒中的溶栓治疗策略》。
|
