Caffeine therapy in preterm infants-咖啡因在早产儿的应用

摘要：咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停的最常用药物。它在减少早产儿呼吸暂停、间歇性低氧和机械通气拔管失败率中的作用已得到充分论证。亦有证据提示它在降低BPD和PDA的发生率的短期疗效。但在不同的NICU中心，有关咖啡因与其他甲基黄嘌呤类药物的疗效差异，开始治疗的时间、疗程，药物安全性以及治疗药物监测的价值等，尚存在争议。本文概述咖啡因在早产儿中应用的最佳临床证据。

关键词：呼吸暂停；咖啡因；早产儿；甲基黄嘌呤药物

前言

甲基黄嘌呤药物是早产儿最常用的药物之一，已用于早产儿呼吸暂停（AOP）达40年之久。由于咖啡因用药指征therapeutic index宽、半衰期长，可每日1次给药，目前咖啡因已普遍取代茶碱和氨茶碱用于治疗AOP。开拓性研究CAP试验证实，接受咖啡因治疗的婴儿，BPD和严重ROP的发生率低；随访至18个月，脑瘫和认知功能障碍的发生率低。其神经保护效应的一半因素归因于它改善患儿呼吸系统疾病状态，包括缩短1w的机械通气时间。到5岁时，咖啡因治疗降低脑瘫的发生率不再显著，但患儿的粗大运动功能改善、发育性共济障碍发生率降低。新近研究证实，尽早开始应用咖啡因可减少新生儿患病率，包括降低极低出生体重儿（VLBW）BPD和需要治疗的PDA的发生率。许多NICU已改变其医疗行为，倾向于更早应用咖啡因。费用-效益分析显示，咖啡因既节省医疗花费，又富有临床价值。另外，甲基黄嘌呤药物提高了早产儿生后1w拔管成功率。

作用机制

咖啡因治疗AOP的药理学效应包括：⑴刺激延髓呼吸中枢；⑵提高对CO2的敏感性；⑶增加骨骼肌张力；⑷增强膈肌收缩力；⑸增加分钟通气量；⑹增加代谢率；以及⑺增加耗氧量。咖啡因也可刺激中枢神经系统和心血管系统，刺激儿茶酚胺分泌，具有利尿效应，改变糖稳态。

咖啡因具有选择性腺苷A2a受体拮抗剂和非选择性腺苷A1受体拮抗剂的效应。通过该作用，它调节多种神经递质的释放，如去甲肾上腺素、多巴胺、5羟色胺、乙酰胆碱、谷氨酸和γ-氨丁酸。它还增加环磷酸腺苷3’,5’磷酸腺苷和

环磷酸鸟苷水平，使支气管扩张。另外，咖啡因可增强外周化学感受器的活性，从而终止呼吸暂停、启动正常呼吸。咖啡因在未成熟的肺组织中兼具抗炎症效应。咖啡因的临床应用已大大增加了早产儿生后早期无创nCPAP的成功率，使越来越多的早产儿免除了机械通气，大大减少了呼吸机-相关性肺损伤的发生率。早产儿生后早期AOP普遍常见，且早期无创nCPAP难以在所有患儿中获益，所以，咖啡因在新生儿生后早期尤为重要。

药代动力学

口服或静脉应用咖啡因，由于生物利用度几乎一致，故两种常规用法并不影响其药代动力学。口服咖啡因具有最小-无的首过代谢，经胃肠道快速吸收，1小时内达血清峰浓度。咖啡因呈疏水性，快速分布，无组织浓集。迅速分布到脑，新生儿咖啡因在脑脊液中的浓度与血药浓度近似。婴儿的浓度均值为0.8~0.9L/kg，而成人为0.6L/kg。

咖啡因在肝脏经细胞色素P450单加氧酶（CYP1A2）、部分经黄嘌呤氧化酶进行生物转化。在早产儿，咖啡因的主要代谢过程是N7-去甲基化，在4月龄时才成熟。去甲基化过程取决于生后年龄，无论其出生胎龄和体重。新生儿，女孩较男孩代谢率高。

咖啡因在早产儿的代谢受肝酶不成熟所限。咖啡因的血浆半衰期延长直到胎龄38周，在生后3~4.5月达成人水平。另外，咖啡因的半衰期在纯母乳喂养的婴儿和患有胆汁淤积性黄疸的婴儿会进一步延长。

据报道，在咖啡因和茶碱的相互转换中，茶碱转换为咖啡因的速度快于咖啡因转换为茶碱的速度。约有3~10%的咖啡因转换为茶碱，而高达50%的茶碱转换为咖啡因。

在生后1w内，咖啡因主要经肾脏排泄。由于肾功能不成熟，所以咖啡因在早产儿和足月新生儿的清除速度较年长儿和成人慢。许多因素影响到新生儿期咖啡因的清除，包括胎龄、矫正胎龄和胃肠外营养，由此，接受胃肠外营养的早产儿需要密切监测咖啡因血药浓度。由于早产儿肾脏清除率（GFR）低，故早产儿咖啡因的肾脏清除不同于足月儿。GFR在生后2w内迅速增加，之后缓慢增加直到8~12月达成人水平。茶碱的血清半衰期24.7~36,5h，据估计，早产儿以每小时0.02~0.05L/kg的速度清除，而成人的清除半衰期为6.3h。相反，咖啡因在新

生儿半衰期长达101h，而在成人仅3~6h。咖啡因和茶碱药代动力学差异见表1。

咖啡因和茶碱

过去40年中已有多个小型临床研究，比较咖啡因和茶碱在改善呼吸功能中的疗效。既往试验的荟萃分析显示，咖啡因和茶碱均可有效治疗呼吸暂停/心动过缓，而咖啡因较茶碱具有更好的肠道吸收率、更高的疗效比，半衰期更长，心动过速和喂养不耐受等副作用更小。另外，咖啡因血药浓度更稳定，中枢神经系统通透性更高、不引起脑血流波动。而且，在新生儿期，茶碱治疗与惊厥发作和低钾血症相关。咖啡因的上述优点使其成为治疗AOP的首选。

但是，应正确解读上述Meta分析的结果，要考虑各种限定情况，包括涵盖的临床研究样本量小，纳入临床试验的早产儿的胎龄、出生体重和临床状态不同，以及缺乏有关药物安全性及其对神经发育预后影响的资料。强烈建议进行更大规模的RCTs研究，纳入更低出生体重和更小胎龄的早产儿，以重要的临床预后，包括安全性、生长发育评估以及它对神经发育预后的远期影响等为评估指标，来验证与茶碱相比较，不同剂量咖啡因的有效性与安全性。

剂量

目前，FDA批准的咖啡因治疗AOP的负荷剂量和维持剂量分别是20mg/kg（相当于咖啡因碱10mg/kg）和10mg/kg.次（相当于咖啡因碱5mg/kg）每天1次给药，以达到矫正胎龄（PMA）32w以下早产儿的有效血药浓度5~25mg/L。然而，已有许多的临床研究评估更大的咖啡因负荷剂量和维持剂量用于AOP治疗和和便于MV患儿拔管（见表2）。CAP临床试验中，Schmidt等采用枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg、维持剂量5~10 mg/kg.次每天1次给药，治疗早产儿呼吸暂停。CAP临床试验之前，有研究显示，枸橼酸咖啡因负荷剂量50mg/kg（咖啡因碱25mg/kg）较负荷剂量25mg/kg，对降低早产儿呼吸暂停发作次数更为有效。另外，据报道，枸橼酸咖啡因日维持剂量30mg/kg用于早产儿是安全的。

Steer等研究发现，在早产儿计划拔管之前24h，给予枸橼酸咖啡因大剂量20mg/kg，较低剂量方案5mg/kg，可显著减少拔管失败率，而对婴儿死亡率、新生儿患病率、死亡时间或严重残疾等无明显影响。Shah等在胎龄小于34w的早产儿，比较两种剂量的咖啡因（负荷剂量20mg/kg超过30min给予、维持剂量5mg/kg.d，较负荷剂量10mg/kg超过30min给予、维持剂量2.5mg/kg.d），发现

较大剂量的咖啡因与表浅呼吸、呼吸暂停、心动过缓、紫绀发生率降低相关，而副作用发生率无明显增加。新近一项RCT研究显示，大的负荷剂量（20mg/kg咖啡因碱）和维持剂量（10mg/kg咖啡因碱）降低MV早产儿的拔管失败率、减少呼吸暂停发生频率，而无显著副作用。

在不同NICUs，临床用药方案差别较大。美国的大多数NICUs，枸橼酸咖啡因的负荷剂量不超过20mg/kg、维持剂量不超过10mg/kg.d。美国之外的某些NICUs，维持剂量高达20mg/kg.d。在设计良好的大的RCTs和荟萃分析获得更多的证据之前，建议采纳FDA批准的枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg和维持剂量10mg/kg.d。

咖啡因开始应用的时间

甲基黄嘌呤药物用于早产儿呼吸暂停已有40年的历史。后续的许多研究报道了尽早应用的潜在好处，这促使临床医生在呼吸暂停发生前开始应用甲基黄嘌呤药物作为预防性用药。然而，在CAP临床试验证实咖啡因预防性应用的神经保护效应后，进一步使许多NICUs开始预防性应用咖啡因。两个包括104例早产儿的RCTs的荟萃分析显示，咖啡因预防性治疗并没有减少呼吸暂停、心动过缓或发作性低氧血症的发生率，也并没有缩短机械通气的时间。可是，这些临床试验都没有关于咖啡因预防性治疗的远期预后的报道。Dobson等对来自Pediatrix医疗集团的29000例以上VLBW的大数据进行回顾性分析，发现尽早开始咖啡因治疗（生后3天内），与BPD发生率低、需要治疗P DA减少，以及机械通气时间缩短相关。

新近研究证实，在未插管的早产儿，生后尽早开始应用咖啡因（2h内），与生后12h内需要气管插管或升压药减少并不相关。但它与血压和上腔静脉血流所评估的血流动力学状态改善相关。Patel等纳入140例早产儿进行回顾性队列研究，证实早期应用咖啡因（生后3d内开始）与死亡综合预后或BPD、需治疗的PDA发生率降低，以及机械通气时间缩短相关。

对参加加拿大新生儿协作网的29个NICUs的临床资料进行回顾性研究，分析胎龄小于31w的5000多个早产儿，证实预防性应用咖啡因（生后2d内开始用药），与死亡综合预后或BPD和PDA几率减少相关，而在死亡率、NEC、严重ROP或严重神经损伤方面无差异。

既往大部分研究或者是回顾性资料分析，有选择偏差，或者是前瞻性研究，但试验设计中未检测咖啡因预防性用药的短期和长期疗效。既往研究也不明确，咖啡因的这些短期和长期效应是归因于药物的真实效应，还是归因于其缩短机械通气时间。鉴于证据的不确定性，需要更多的RCTs以评估机械通气和非机械通气早产儿，应用咖啡因预防性治疗的短期和长期效应。

咖啡因治疗的疗程

尚无临床试验以帮助明确早产儿什么时候该停用咖啡因。然而，胎龄大于34w的早产儿一般不会再发生AOP，所以咖啡因治疗应持续到矫正胎龄34~36w、无呼吸暂停发作至少8d。尽管早产儿或晚期早产儿由NICU出院后仍会出现呼吸暂停，并可发生婴儿猝死综合症，但出院回家后仍不建议继续应用咖啡因。

新近一项前瞻性RCT显示，晚至矫正胎龄40w时停用咖啡因，较常规34~35w时停用，可显著减少间歇性低氧（IH）的发生。既往动物实验和人体试验已提示，IH具有致炎症效应，可导致心肺功能受损、ROP和神经发育障碍；应进一步设计RCTs研究，以探讨晚至矫正胎龄35w后停用咖啡因的临床相关性。

疗效

AOP

AOP是由呼吸控制机制不成熟所致的发育障碍，所以发病率因胎龄和出生体重不同而有很大差异。据估计，AOP可见于所有胎龄小于28w或出生体重小于1000g的早产儿，胎龄30~32w以及33~35w的早产儿ROP的发生率均为50%。大多数早产儿到矫正胎龄足月时，呼吸暂停可终止发作，但出生胎龄小于28w的极早产儿到足月时呼吸暂停仍可持续。

2012年，最新Cochrane数据库整合5个临床试验，纳入192例发生呼吸暂停的早产儿进行荟萃分析，结果显示，给予甲基黄嘌呤药物治疗的早产儿较接受安慰剂的早产儿，呼吸暂停事件相对风险低（RR: 0.44, 95%CI: 0.32-0.60）、需间歇正压通气少（RR: 0.34, 95%CI: 0.12-0.97）。评估咖啡因应用的两个临床试验也显示，治疗失败率明显降低（RR: 0.46, 95%CI: 0.27-0.78）。尽管该项最新的研究中包括了CAP试验，但本研究最初设计并非是为评估咖啡因缓解呼吸暂停相关症状的疗效，所以本试验所得数据并未汇集到其他研究的数据中。CAP研究中，与安慰剂相比较，咖啡因治疗与更小的PMA时不再有氧需求相关。应

用咖啡因尽早撤机最终有助于减少呼吸暂停发生的频率。

尤其值得关注的是，CAP试验的后续报道称，机械通气时间的缩短仅仅在生后3d内开始应用咖啡因的患儿才尤为明显。为此，多个回顾性分析比较早期开始（生后3d内）vs 晚期开始咖啡因治疗的临床资料，结果显示，早期开始咖啡因治疗与BPD发生率降低、需治疗的PDA减少以及机械通气时间缩短相关。

根据上述证据，咖啡因可作为治疗AOP的首选药物，与茶碱相比有更高的安全性，且具有呼吸和神经保护效应。

防止拔管失败

CAP研究并未直接报告拔管失败率，但是咖啡因治疗组与不再需正压通气和气管插管时的矫正胎龄减少相关。6项研究的荟萃分析显示，气管插管机械通气早产儿预防性应用咖啡因，可使1w内拔管失败率明显降低（RR: 0.48, 95%CI: 0.32-0.71）。Steer等组织两个随机、双盲临床试验，比较拔管前开始应用咖啡因两个不同的剂量方案。第一个试验中，纳入127例出生胎龄小于32w的早产儿，根据枸橼酸咖啡因的维持剂量随机分为三组（3、15和30mg/kg）。尽管拔管失败这一主要结果三组间无显著性差异，但呼吸暂停发作在两个高剂量组却明显减少。第二个试验，纳入120例胎龄小于30w的早产儿，比较两个剂量方案（20 mg/kg vs 5 mg/kg），结果显示，高剂量组拔管失败率（15% vs 29.8%; RR: 0.51, 95%CI: 0.31~0.85）、需要再插管的数目（NNT:7）均明显降低；到矫正年龄12m时，两组间婴儿期死亡率、主要新生儿患病率或严重残疾发生率无显著性差异；另外，基于胎龄的亚组分析显示，胎龄小于28w的极早产儿采用较大剂量的咖啡因，呼吸功能可更多获益，表现为机械通气时间显著缩短、拔管失败率明显降低（NNT:3）。新近一项随机双盲队列研究，比较枸橼酸咖啡因两个不同的剂量方案（负荷剂量20mg/kg、维持剂量10mg/kg vs 负荷剂量40mg/kg、维持剂量20mg/kg），结果显示，与低剂量相比较，大剂量咖啡因与机械通气早产儿拔管失败率显著降低和呼吸暂停发作明显减少相关。

与咖啡因相关的拔管成功几率增加的确切机制尚不明确，但是，咖啡因可通过增加中枢呼吸驱动、改善呼吸肌收缩力、利尿改善肺顺应性而改善呼吸机制。

术后呼吸暂停

接受全麻手术的早产儿在术后可出现呼吸暂停发作。下列婴儿术后呼吸暂停

风险增加：术前曾有呼吸暂停者、PMA较小者，BPD和术前贫血者。Henderson-Smart等对三个临床试验进行荟萃分析，比较在诱导麻醉中或之后立即给予咖啡因vs安慰剂，预防术后呼吸暂停。结果显示，咖啡因与术后呼吸暂停和心动过缓明显减少相关（RR:0.09, 95%CI: 0.02-0.34）。所以，建议早产儿应用咖啡因来预防术后呼吸暂停；但是，仍需更多的研究来论证，是否所有早产儿均应在全麻时接受咖啡因，还是仅用于具有上述危险因素的患儿。

毛细支气管炎相关的呼吸暂停

患有毛细支气管炎的新生儿可以表现呼吸暂停，并因此可能需要辅助通气。出生时早产的患儿以及生后不足2月的婴儿，更容易发生毛细支气管炎-相关性呼吸暂停。有两个病例报道，提及3例早产儿出现毛细支气管炎-相关性呼吸暂停，给予氨茶碱治疗后呼吸暂停改善。另外，两项回顾性研究显示，该类患儿应用咖啡因与需机械通气显著减少相关。所以，需要恰当有力的RCT以评估咖啡因治疗毛细支气管炎-相关性呼吸暂停的有效性与安全性。

支气管肺发育不良

BPD是早产儿的常见并发症，可能与死亡率升高、肺功能长期受损以及神经发育障碍相关。CAP试验的第二期短期预后的主要发现是，接受咖啡因治疗组较安慰剂组，BPD发生率明显降低（OR:0.63, 95%CI: 0.52-0.76; P <>

新近一项纳入62056例VLBW临床资料的大型多中心队列研究，结果显示，与晚用组相比较，生后3d内尽早开始咖啡因治疗，与BPD发生率降低相关（23% vs 31%, OR: 1.23, 95%CI: 1.05-1.43）。另外两个回顾性研究得出相似的结果。目前Bancalari进行了一项临床试验，评估出生胎龄小于31w接受机械通气的早产儿，在生后5d内尽早开始应用咖啡因的短期呼吸获益（ClinicalTrials, gov, NCT01751724）。

体外和体内临床试验证实咖啡因抑制炎症细胞因子，提示其肺保护效应至少部分归因于减轻肺部炎症反应。另外，越来越多的证据证实咖啡因对肺力学的保护效应。在RDS动物模型中，生后尽早应用咖啡因联合预防性PS，与生后24h

内气道阻力降低、肺顺应性增强呼吸机效率指数改善相关。同样，人体试验也证实，给予咖啡因后，患者的分钟通气量改善、总肺阻力降低、呼吸肌收缩力增强，均提示肺功能参数改善。

间歇性低氧

间歇性低氧（IH）是指反复发作的短暂性血氧饱和度降低，有一个正常基线降低、然后重新氧合回到正常水平。早产儿频发IH，甚至会持续到矫正胎龄足月、呼吸暂停相关症状均已消失时。在婴儿早期，严重的和频发的血氧饱和度降低会增加晚期神经发育损伤的风险。另外，Di Fiore等报道IH和ROP严重程度间显著相关。

PDA

CAP研究后期分析显示，咖啡因组较对照组早产儿，需药物治疗的PDA明显减少（29% vs 38% 矫正OR: 0.67, 95%CI: 0.54-0.82）。而且，咖啡因治疗与需手术结扎PDA风险降低相关（OR: 0.29, 95%CI: 0.2-0.43）。另外，回顾性研究显示，生后3d内尽早给予咖啡因治疗较3d后开始治疗，需要治疗的PDA发生率显著降低。

咖啡因对PDA的作用归因于血流动力学的改善，包括心指数、休克指数和心率改善，以及其利尿作用和前列腺素拮抗效应。而且，据报道，咖啡因可升高血压，而不增加体循环阻力。

神经保护效应

动物实验显示，腺苷A1受体激活可促发低氧-所致的脑室周围白质损伤。对低氧暴露新生幼犬给予咖啡因，可加速髓鞘化并减少脑室扩大。咖啡因可在NMDA受体水平加强神经可塑性，使神经突触形态改变、树突棘增大。然而，另有动物实验关注咖啡因对发育中的大脑的远期影响。Silva等报道，大鼠孕期和哺乳期服用咖啡因，对其后代的神经发育和成年后行为有一定副作用。新生小鼠生后给予咖啡因治疗可导致其星形细胞的形成发生改变。

已有许多研究评估早产儿应用咖啡因的神经保护效应。两个观测性研究报道，早产儿应用咖啡因治疗后，大脑皮质活动增强。另外，接受咖啡因治疗的早产儿听觉处理过程改善。新近发表的一项研究，评估曾纳入CAP研究的201例5~12岁儿童的睡眠结构，结果显示，生后早期接受咖啡因治疗，对儿童期睡眠

时间或睡眠呼吸暂停无长期效应。

CAP研究发现，咖啡因组早产儿较安慰剂组，到矫正胎龄18~21月时，无神经发育障碍（认知障碍、脑瘫、严重听力丧失或双目失明）生存率较高。随访1640例纳入CAP研究的早产儿，到5岁时，死亡综合预后或严重神经发育障碍在两组间无显著性差异。同样，到5岁时，两组间脑瘫发生率无明显差异，而咖啡因治疗组发育性协调障碍发生率较低。研究者将运动功能改善归因于矫正胎龄足月时，MRI所显示的脑白质微结构发育的改善。

Gray等将287例早产儿随机分为枸橼酸咖啡因两个维持剂量组（20 vs 5mg/kg.d）。结果显示，到1岁和2岁时，不良预后相关的气质特性和行为问题在两组间无显著性差异。另外，到1岁时，大剂量组表现更高的认知评分趋势。

脑血流

甲基黄嘌呤是非特异性A1和A2α腺苷受体抑制剂，减弱由腺苷诱导的血管舒张功能，潜在减少脑血流。已在成人报道该效应。Hoecker等发现，单次给予或分次给予枸橼酸咖啡因负荷剂量50mg/kg，与脑血流显著减少相关。另一研究发现，给予枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg后1h，脑组织氧代谢和脑血流速度明显降低，4h后部分恢复。但是，给予早产儿枸橼酸咖啡因维持剂量5mg/kg.d，脑血流动力学无明显改变。

ROP

CAP研究中，两组间ROP发生率无显著性差异，但是，咖啡因组严重ROP较对照组少。研究者认为这归因于咖啡因组患儿正压通气和辅助用氧持续时间缩短。另外，给予咖啡因减少IH的发作，亦减轻ROP的严重程度。

生长

CAP研究显示，随机分组3周内，咖啡因组较对照组体重增长较少。然而，随访至18~21月时，两组间体重增长无差异。Bauer等报道，接受咖啡因治疗的早产儿，能量消耗和氧消耗较基础测量值增加。同样，应用咖啡因婴儿4周内体重增长较少，维持正常体温所需暖箱温度较低。一项新近发表的临床研究，比较两种枸橼酸咖啡因剂量方案（负荷剂量20mg/kg、维持剂量10mg/kg.d vs负荷剂量40mg/kg、维持剂量20mg/kg.d），结果显示，两组间体重增长无显著性差异。Steer等亦比较咖啡因维持剂量5mg/kg.d和20mg/kg.d，两组间总的体重增长无

差异，但高剂量组需要更长的时间恢复出生时体重。

肾脏

咖啡因在给药后12h内，通过增加肌酐清除率发挥利尿效应。另外，据报道，甲基黄嘌呤药物可增加尿钙排泄。然而，咖啡因并不改变血清钙、磷、钠或钾的浓度。

胃肠道

AOP和胃食管返流（GER）在早产儿相对常见，但未证实这两种病症间的时间关系。甲基黄嘌呤类药物可使胃排空延迟、降低下食道括约肌的张力而可能加重返流，也可增加胃泌素分泌。但临床上，在咖啡因治疗的早产儿中，未发现GER加重。

据报道，给予枸橼酸咖啡因负荷剂量25~50mg/kg，肠系膜血流速度降低，而静脉给予枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg，肠系膜上动脉血流速度无明显改变。在CAP研究中，两组间NEC发病率无显著性差异。在新近一RCT研究中，给予早产儿枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg、随之维持剂量10mg/kg，较标准剂量方案，NEC发生率未见增加。

抗炎症效应

咖啡因的免疫调节作用可能与其阻断位于免疫细胞表面的腺苷受体，并随之上调Toll-样受体的表达相关。Chavez Valdez等纳入26例咖啡因治疗的早产儿进行观测性研究，探讨细胞因子水平的改变。结果显示，咖啡因水平在治疗范围内（10~20mg/L），致炎细胞因子IL-6和INF-α水平降低，而抗炎细胞因子IL-10水平升高；但，咖啡因水平超出治疗范围则显示促炎症反应。

副作用

咖啡因具有多种对不同系统的剂量-相关性副作用。在早产儿，意外给予大剂量咖啡因可导致心动过速、呼吸急促、激惹、震颤、肌张力增高，以及表示癫痫活动的强直-阵挛发作。CAP研究及其后续的预后报道，未显示咖啡因治疗在NICU中任何短期和长期副作用。采用大剂量咖啡因治疗方案的RCT研究报道，唯一的副作用是初期生长速度减慢，以及无临床意义的心动过速。代谢性酸中毒和高血糖见于急性咖啡因中毒和意外超剂量时。

治疗药物监测

如果咖啡因给予标准剂量，因为大多数新生儿血浆浓度在推荐的治疗范围内，所以目前大部分研究并不支持进行治疗药物监测（TDM）。但是，如果采用大剂量或怀疑中毒时，应进行TDM。

咖啡因治疗的费用

最近一项研究评估纳入CAP研究（n=1869）中，每个无神经发育障碍存活者的医疗费用，结果显示，与对照组相比，咖啡因组节约医疗费用。这主要归因于机械通气时间的缩短。然而，该项研究有某些局限性，可能影响其结果的准确性，如费用-效益数据中回顾性研究的问题。另外，CAP研究也没有充分评估某些资源利用率的数据，如医院内转运的费用、出院后药物应用，以及其他的门诊医疗服务费用。而且，专家共识建议应评估预后，如在CAP研究中应采用质量修正生命年而非生物学结果，以及无神经发育障碍的生存等。最后，尽管试验是包含9个国家的国际多中心研究，但分析所采用的是加拿大单中心医疗费用。

结论

咖啡因与茶碱相比较，具有较宽的治疗范围、而副作用较少，所以是治疗早产儿AOP的首选药物。需要进一步的RCT来评估大剂量咖啡因尤其对神经发育预后的安全性和有效性，预防性用药vs 较晚治疗性用药，咖啡因预防性用药的胎龄，咖啡因治疗的疗程，以及咖啡因在胎龄34周以上新生儿应用的有效性。