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作者单位：100730 北心内科（杜玲、何青）；北京协和医学院 卫生部北京老年医学研究所（杜玲） 通讯作者：何青，电子信箱：heqingli2001@yahoo.com 【关键词】心肾综合征；分型；流行病学；病理生理机制；诊治 Clinical advances of cardiorenal syndromes 【Key words】Cardiorenal syndromes；Classification；Epidemiology；Pathophysiologic mechanism；Diagnosis and treatment 随着人口寿命的延长和社会老龄化的加剧，临床上心肾疾病并存的患者比例逐年增加。急、慢性的心脏疾病会直接导致或加重肾脏功能损害，反之亦然。两脏器之间相互作用的双向性不仅增加疾病治疗难度、降低生存质量、延长住院日，且影响预后、增加病死率。因此，心肾综合征(cardiorenal syndromes，CRS)的概念越来越受到重视。本文将对其研究进展进行综述。 1 CRS的定义及分型CRS概念最早出现于1951年，仅指继发于心力衰竭的初发或加重的肾脏功能不全。随着人们对心肾相互作用的认识加深，2008年世界肾脏学会议提出CRS新定义，即心脏或肾脏中任一器官急性或慢性功能障碍时，另一器官继发急性或慢性病变的临床综合征[1]。2010年，该定义得到了ADQI(acute dialysis quality initiative)专家共识[2]的认可和推广。根据疾病发生的机制和时间顺序，CRS可分为5种亚型，见表1[3]。各型CRS在疾病发展过程、危险分层和转归等方面各有特点，其发病率及死亡率亦不尽相同。下文将根据CRS分型分别讲述其发病规律和病理生理机制。 表1 CRS的分型及特征
2 CRS流行病学研究 2010年，Bagshaw等[4]统计发现，急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)和急性冠状动脉综合征中肾功能恶化发生率分别为24%～45%和9%～19%。肾功能恶化与住院和非住院患者的死亡率明确相关，血肌酐水平越高则预后越差[5]。AKI可增加急性ST段抬高型心肌梗死和射血分数降低的ADHF患者的近期及远期心血管和全因死亡风险[6]。POSH研究[7]发现，血肌酐升高(≥0.3 mg/dl)的ADHF患者死亡率明显升高。CKD、糖尿病、既往心力衰竭病史和新发的高血压均为1型CRS的预测因子。 CKD在慢性心力衰竭患者中发生率可达45%～63%[8,9]，其中常包括1型CRS演变来的患者，且与4型CRS也较难鉴别。Elsayed等[10]的研究纳入的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患者基线血肌酐均值为0.9 mg/dl，eGFR均值为86.2 ml·min－1·1.73 m－2，随访9.3年后，7.2%的CVD患者肌酐水平升高≥0.4 mg/dl，34%的患者eGFR下降≥ 15 ml·min－1·1.73 m－2；观察期内新发肾脏病的比例分别为2.3%和5.6%。多因素分析发现，基础CVD与肾功能下降、新发CKD独立相关。 因诱发AKI的原因各异，发生急性心脏事件的风险因人而异，3型CRS诊断标准缺乏一致性，故较难准确统计其发生率。造影剂相关的AKI(CI-AKI)作为医源性肾损害首要原因，常预示着CKD进展和预后不良。据估计，CI-AKI发生率波动在1%～40%[11]，约0.2%～1.1%的AKI患者需RRT，其体液超载、慢性心功能不全、肺水肿和心律失常等主要与AKI相关。 在4型CRS中，CVD可增加CKD发展为终末期肾脏病的风险和全因死亡率[12]，透析患者CVD相关死亡率比正常人群高10～30倍。多中心的HEMO研究[13]纳入的终末期肾脏病患者中，80%患有不同程度的心脏疾病，其中老年、糖尿病和已接受了3.7年以上RRT的患者心脏病的发病率更高。随访期间，39.8%的患者因心脏疾病住院治疗，其中42.7%为缺血性心脏病。 败血症为5型CRS中最常见的系统性疾病[14]，在人群中的发病率约为0.3%，死亡率可达20%～60%[15]。约11%～64%的败血症患者发生AKI[4]。与单纯的败血症或AKI相比，发生AKI的败血症患者死亡率明显增高。同样，危重的败血症患者常发生心脏损伤，发生率与危险分层、心脏损伤评价指标、疾病严重程度等多种因素有关。观察性研究发现，约30%～80%的败血症患者心脏特异性肌钙蛋白升高，与心功能受损有关[16]。 3 病理生理机制3.1 1型CRS发生机制 多种急性心脏疾病和非缺血性心脏疾病均可导致1型CRS，其发生机制包括多个方面。目前血流动力学机制在ADHF所致的1型CRS中的作用已被广泛接受，心输出量减少可致肾灌注减少，静脉充血使中心静脉压升高，最终都将导致GFR降低[17]。上述血流动力学改变能够激活神经体液生物反馈系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的活化、血管加压素的非渗透性分泌和交感神经系统的兴奋共同致血管收缩，加之活性氧的生成增加和NO生成减少，使肾脏损伤进一步加重[3]。近年来，关于免疫介导的损伤在1型CRS中的作用越来越受到重视。与健康人相比，ADHF患者常表现为单核细胞凋亡和炎症通路活化的调节缺陷，而单核细胞的过度活化和促炎因子的直接作用可致肾脏组织凋亡和损伤[18]。心力衰竭患者小肠绒毛的缺血、局部脂多糖的产生和继发的全身内毒素血症也是心力衰竭和CRS进展的机制之一[19]。此外，医源性原因如外源性肾毒性药物的应用亦可导致或加重1型CRS，常见于糖尿病、肿瘤及心力衰竭等疾病的药物治疗。 3.2 2型CRS发生机制 Ronco和Di Lullo[20]于2014年系统总结了2型CRS的病理生理机制，主要有神经体液系统活化、肾脏低灌注、静脉充血、慢性炎症、动脉粥样硬化和氧化应激等。慢性心力衰竭时，肾上腺素、血管紧张素和内皮素等缩血管物质生成的增加，尿钠肽、NO等内源性扩血管物质敏感性减低或释放减少，使得肾脏长期处于低灌注状态，对各种损伤高度易感。实验性研究发现，心力衰竭模型中若肾小球血流量减少和GFR升高(出球小动脉收缩)持续存在(≥6个月)，将导致足突细胞损伤和局灶性节段性肾小球硬化。上述组织学变化的发生主要由肾脏局部交感神经系统和RAAS的过度激活所致[21]，在2型CRS中发挥重要作用。心力衰竭患者由于肾素的大量释放入血继而生成过量的血管紧张素Ⅱ，引起出球小动脉的收缩和小管周围毛细血管的胶体渗透压升高[22]，进而致GFR恶化。血管紧张素Ⅱ和醛固酮的释放可促进远端肾小管和集合管对Na＋和水的重吸收，加重容量负荷；另一方面，醛固酮水平的增加可上调转化生长因子β，增加纤连蛋白分泌，促进肾小球纤维化[23]。急慢性炎症反应也参与心力衰竭患者CKD的进展，心脏缺血时，可释放炎症因子；静脉充血增加肠道内毒素的吸收，促进肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-18和IL-6等炎性介质的合成和释放[22]。此外，内皮功能损伤和快速进展的动脉粥样硬化可进一步促进肾组织的硬化、纤维化和肾单位的减少。 3.3 3型CRS发生机制 根据Goh等[3]的研究，AKI可导致急性心脏事件，多种病理生理机制可促进3型CRS的发生和发展。AKI时体液潴留可导致肺水肿的发生，高钾血症等电解质紊乱可致心律失常，甚至心脏骤停；未予治疗的尿毒症可通过心肌抑制因子的蓄积和心包炎等影响心肌收缩力；代谢性酸中毒可引起肺血管收缩，促进右心衰竭的进展；代谢性酸中毒亦有负性肌力作用和致心律失常作用；此外，肾缺血本身可通过诱导炎性介质的产生、白细胞浸润和凋亡激活炎症介导的心肌损伤[24]。当AKI持续进展需要RRT时，体液量和电解质水平的迅速变化亦可诱导或加重高血压、心律失常和心肌缺血。 3.4 4型CRS发生机制 CKD可致心肌间质纤维化、心室肥厚和收缩舒张功能障碍。在心力衰竭或左室收缩功能障碍患者中，中度肾功能受损即可显著增加其死亡率。尿毒症、酸中毒、慢性炎症、营养不良、贫血和钙磷代谢障碍为4型CRS的重要病理生理机制[12]。对于透析患者，亚临床炎症、长期暴露于人工生物材料、透析液杂质等因素亦可导致或促进心血管事件的发生。 3.5 5型CRS发生机制 在急性5型CRS中，重症败血症是最常见和危急的，不仅可导致AKI，同时可致严重的心肌抑制，其相关机制尚不明确，可能与肿瘤坏死因子和其他心肾相关体液因子的作用有关[25]。而淀粉样变或糖尿病等慢性系统性疾病的心肾功能损害可能与严重的内皮功能障碍和快速进展的动脉粥样硬化有关[3]。 4 诊断和治疗CRS的发病率和死亡率仍较高，其早期诊断显得尤为重要，目前临床上的诊断手段以实验室检查为主，辅以影像学及其他相关检查。多种心脏和肾脏相关生物标志物可用于CRS的早期诊断，有助于采取积极的治疗措施、改善预后。 4.1 心脏损伤标志物 BNP、肌钙蛋白、CRP、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白、过氧化物酶、同型半胱氨酸、血清淀粉样蛋白A等均已被证实与CKD患者心血管事件相关。肌钙蛋白和其他心肌酶可反应心肌损伤的严重程度，BNP可在心室压力或容量负荷增加、心肌细胞受损时升高，目前临床上应用广泛。研究发现，肌钙蛋白T和CRP可作为CKD患者是否合并冠心病的重要筛选指标[26]；此外，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和肌钙蛋白T同时升高提示容量负荷过重和预后不良。NT-proBNP升高是长期腹膜透析患者左室功能不全和静脉充血的重要标志，与心血管事件和全因死亡率明确相关。可溶性ST2是新发现的心力衰竭患者住院和死亡的预测因子，与心力衰竭进展过程中免疫细胞活化和信号传导有关[27]。ST2/IL-33信号通路在心肌细胞肥大和抗心肌纤维化等过程中发挥重要作用，对心力衰竭和AMI患者的病情及预后的评估有重要价值；此外，该通路参与肾脏管球反馈的调节，可使CFR一过性降低[28]。 4.2 肾脏损伤标志物 目前研究较多的NGAL、胱抑素C和KIM-1等肾脏损伤相关标志物可作为CKD患者心血管事件诊断和预后评价的标志。NGAL是AKI患者血清和尿液最早检测出的损伤标志物之一，可作为心脏手术或重症监护室患者发生AKI的早期预测因子，而血清肌酐的升高要在48 h甚至72 h后。NGAL可参与心肌细胞凋亡，诱导急性炎症反应，参与体液调节，因而可能在CRS中发挥重要作用[29]。相比肌酐而言，血中胱抑素C的水平不受年龄、性别、种族等的影响，能更准确地反映肾小球功能。在心脏手术相关的AKI中，血清胱抑素C和NGAL均可在12 h预测AKI的发生，但NGAL比胱抑素C出现的更早，将二者结合能全面地反映肾脏结构和功能的损伤。KIM-1是在缺血或肾毒性因素导致近端小管上皮细胞损伤时在尿液中检测到的蛋白，对于缺血性AKI特异性较高，和敏感度较高的NGAL结合可作为早期AKI诊断的重要指标[30]。此外，NAG、IL-6、IL-18等生物标志物也参与AKI的发生和CKD进展，亦可用于早期评估肾功能，但临床应用尚不广泛。 4.3 其他诊断方法 除了实验室检查外，一些生物电子设备可通过测定人体生物阻抗来评估患者的体液潴留情况，用于CRS的诊断。阻抗值随着体液量的增加而降低，与再入院率与死亡率直接相关；测量生物阻抗有助于鉴别心原性和非心原性呼吸困难[31]。阻抗值的测定可用于ADHF的早期诊断[32]，呼吸困难的鉴别和1型CRS治疗效果的评价等，但仍需更多的临床数据支持。 此外，超声检查在CRS的诊断中亦有重要价值。超声心动图可发现心肌缺血所致的室壁运动异常、左室肥厚、瓣膜狭窄及关闭不全等。急性肾脏病变的超声表现常为肾脏体积正常或增大，皮髓比仍正常；彩色多普勒提示肾实质内规则的血流，与阻力指数增加(>0.8 cm/s)有关。慢性肾脏损伤时，超声可见皮质厚度、皮髓比减低，肾实质回声增强。 4.4 CRS的治疗 因CRS发生的病理生理机制复杂，目前针对其治疗尚缺乏统一临床指南，但新的分型方法使得CRS治疗方案的制定更加条理。对于1型和2型CRS，治疗的关键步骤包括积极去除导致心脏损伤和心力衰竭进展的诱因、控制冠心病相关危险因素、控制血压、限盐和药物治疗[3]。RAAS和交感神经系统的激活是1型和2型CRS发生和发展的重要机制，除外禁忌证后，RAAS抑制剂和β受体阻滞剂为必选药物。血管扩张剂和袢利尿剂可减轻心脏负荷和体液潴留，在ADHF患者中应用广泛。但上述药物均有加重肾功能恶化的风险，应用过程中需严密监测肾功能。此外，短期使用血管加压素受体-2拮抗剂(托伐普坦)[33]、磷酸二酯酶抑制剂(米力农)和钙离子增敏剂(左西孟旦)[34]等可减轻心力衰竭症状，但长期生存获益并不明确，可能增加心血管相关不良反应及心原性死亡的发生。对存在利尿剂抵抗的急性心力衰竭患者，体外超滤治疗可快速降低容量负荷和体重。近年来，心脏器械等非药物治疗在临床应用越来越广泛：左室辅助装置用于急性心力衰竭的辅助性治疗，可提高生活质量、降低死亡率；心脏再同步化治疗通过增加心排量改善心力衰竭症状和运动耐量；植入型心律转复除颤器可用于心脏骤停病史、持续性室性心律失常和射血分数降低的有症状的慢性心力衰竭患者。 水钠潴留是3型和4型CRS存在的主要临床问题，及时和适当地处理高容量负荷可有效预防心功能的失代偿。为防止心脏的进一步损伤，针对尿毒症和纠正电解质紊乱的治疗也是必须的。炎性介质在肾脏缺血所致的心脏功能不全中发挥重要作用，必要时需予抗炎治疗。此外，延缓CKD进展具有显著的心脏保护作用，早期治疗贫血和纠正钙磷代谢紊乱能够防止CKD进展，减少心血管事件的发生。对于血液透析患者，应用生物相容性材料、对流疗法和超纯透析液可减少心血管并发症。 5型CRS的治疗重点是治疗原发病，并积极处理心肾并发症。在败血症的超急性期，严格限制液体和抗感染治疗的同时，保证血流动力学稳定和组织器官灌注是预防5型CRS的关键步骤。炎症和免疫异常是败血症发生发展的重要机制，对流、高容量血液滤过和高渗透性膜等体外技术可用于去除细胞因子和炎性介质[35]。 综上所述，心脏和肾脏之间相互作用、相互影响决定了CRS是复杂的临床综合征。CRS的新定义和分型方法的出现，使临床医生对于其病理生理机制的理解和治疗策略的选择更加清晰。但各型CRS具体发病机制、转归预后各不相同，且一定条件下可相互转变，目前诊断和治疗尚无统一的临床指南，未来还需要更多的研究去进一步深入探讨其病理生理机制、寻找高敏感性和特异性的生物学标志物、改善治疗措施，延缓进展甚至逆转CRS，提高生活质量，降低病死率。 参考文献（略） 本文来源：杜玲, 何青. 心肾综合征的临床进展[J]. 中国心血管杂志, 2016, 21(2): 153-157. |
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