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作者：彭健宏 潘志忠
摘要 术前放化疗已成为直肠癌综合治疗的重要组成部分。尽管术前新辅助治疗能明显降低局部复发率，但远处转移仍是治疗失败的主要原因。故越来越多研究聚焦于控制远处转移率，以获得长期生存。近年来直肠癌放化疗已取得一定的进展：（1）对于T3期直肠癌患者应细分成亚组制定个体化治疗方案：T3a期可单纯手术治疗或采用低强度的放化疗方案；T3b及T3c期的患者应进行常规术前放化疗，以降低其复发转移的风险。（2）在联合用药方面：口服卡培他滨比静脉推注氟尿嘧啶（5-FU）疗效更优，与持续静脉输注5-FU疗效相当，但安全性更高；对于老年患者及化疗依从性较差的患者推荐使用。对于中国人群，与单药5-FU的同步放化疗对比，联合奥沙利铂的术前同步放化疗长期生存获益可能更高。而对于伊立替康、贝伐单抗或西妥昔单抗的应用，除非目前有更多随机对照研究证实它们的有效性及安全性，否则不建议常规应用于直肠癌术前放化疗。（3）放化疗模式的优化：在同步放化疗前使用诱导化疗、同步放化疗后术前的巩固化疗、'三明治'联合化疗方式、单纯化疗代替术前同步放化疗以及短程放射治疗的应用价值都尚在探索阶段。（4）对于同步放化疗后临床完全缓解患者的处理策略：是否应当采用随访观察方法，仍是一个热点话题。
直肠癌以往被认为是一种对放射治疗不敏感的肿瘤，治疗手段以单一外科手术为主。近年来，越来越多研究发现，术前同步放化疗治疗局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）可以使肿瘤退缩，不仅可提高局部肿瘤控制率，甚至可增加保留肛门括约肌的机会，已成为直肠癌综合治疗不可或缺的重要组成部分[1,2]。现行的直肠癌综合治疗模式是参照美国国立综合癌症网络（NCCN）指南实施的分层治疗，即早期患者给予单纯手术，中晚期患者给予以术前放化疗联合手术的综合治疗[3]。虽然术前新辅助治疗明显降低了直肠癌的局部复发率，但治疗后发生远处转移是直肠癌治疗失败的主要原因[4,5]。因此，目前直肠癌术前放化疗研究都聚焦于在局部控制原发肿瘤的同时，尽可能地降低远处转移率，以达到延长患者远期生存的目的。本文将对直肠癌术前放化疗研究的最新进展和热点问题进行评述。
一、T3aN0期直肠癌患者是否需行术前同步放化疗 已有研究表明，无区域淋巴结转移的T3期直肠癌的浸润深度与患者预后有关，肿瘤浸润深度越深，预后越差[6,7]。然而，目前现行直肠癌诊疗模式是基于AJCC/UICC第7版的直肠癌TNM临床分期，但该分期尚缺乏对T3期直肠癌的明细划分。北美放射协会（RSNA）采用新的标准对T3期直肠癌进行影像学分期：按照肿瘤侵犯超过直肠固有肌层最远距离细分为T3a期（< 5="">3b期（5~10 mm）和T3c期（>10 mm）[8]。基于此分期的研究表明，T3a期患者3年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）明显高于T3b及T3c期（86%比69%和43%，P <>3亚分期是影响患者生存的独立预后因素[9]。然而，T3a期患者是否能从常规术前放化疗中获益，目前仍存在争议。Taylor等[10]研究发现，T3a期直肠癌患者无论是单纯手术还是接受术前放化疗，其5年长期生存差异无统计学意义，说明T3a期患者未能从直肠癌术前放化疗中获益。国内申丽君等[11]利用MRI对T3期患者再分期，发现T3a期直肠癌患者经过新辅助放化疗后，较T3b和T3c期患者更易获得病理完全缓解（pathological complete response，pCR），表明T3期直肠癌患者肿瘤浸润深度仍可影响新辅助放化疗疗效。但总体来说，对于T3a期患者，无论是接受单纯手术还是术前放化疗都可取得较好结局。
鉴于上述研究结果，笔者认为，术前应利用高分辨率MRI仔细评估直肠肿瘤浸润程度，对于T3期患者应细分成亚组来制定个体化治疗方案：T3a期患者可单纯手术治疗或采用低强度的放化疗方案；T3b及T3c期的患者应继续进行常规术前放化疗，以降低其复发转移的风险。
二、联合化疗用药 1．口服卡培他滨在术前同步放化疗的价值已获得肯定：目前临床最常用的直肠癌术前放化疗方案仍是以静脉氟尿嘧啶（5-FU）为基础的方案。卡培他滨是一种口服的氟尿嘧啶类药，可以模拟5-FU持续灌注给药模式。肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）明显比正常细胞内的活性要高，因此，卡培他滨明显提高了肿瘤细胞的药物浓度，并且具有增强抑制肿瘤细胞生长的效果[12]。更重要的是，卡培他滨口服方便，可避免静脉持续输注5-FU静脉置管而增加的感染风险，且安全性较高，更容易被患者接受。故业界开始探索卡培他滨在LARC术前同步放化疗中的临床疗效。英国的一项研究发现，与静脉推注5-FU比较，虽然pCR率没有明显差异，但卡培他滨的同步放化疗提高了R0切除率（93%比70%，P=0.024），认为卡培他滨与静脉推注5-FU疗效相当，但用药更加方便，值得推广[13]。另一项来自德国的随机对照研究，对卡培他滨的术前放化疗治疗LARC的远期生存进行了研究，证实了卡培他滨组比5-FU组更少发生术后远处转移（19%比28%，P= 0.04），优效性检验显示，卡培他滨具有生存优势[14]。而美国NSABPR-04试验结果显示，卡培他滨与静脉滴注5-FU是等效的：该研究采用静脉输注5-FU联合或不联合奥沙利铂及卡培他滨联合或不联合奥沙利铂术前放化疗治疗1608例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌，对比5-FU和卡培他滨组，其3年局部复发率、5年无瘤生存率（DFS）和5年总生存率（OS）的差异并没有统计学意义[15]。从安全性方面考虑，卡培他滨比5-FU毒性更低。在西方人群中，德国的一项研究表明，除了总体手足综合征及直肠炎发生率明显升高，卡培他滨并没有带来更高的3~4级的不良反应发生[14]。东方人群中也得出类似结果，中国台湾的一项观察性研究发现，直肠癌术前放化疗口服卡培他滨发生3~4级的不良反应率明显低于5-FU静脉滴注（19.1%比40.7%，P= 0.044）[16]。综合上述结果，我们认为，与静脉推注5-FU比较，卡培他滨具有优效的趋势，而与持续静脉输注的5-FU相比较，可认为卡培他滨与其有相同的疗效，但安全性更高。对老年患者及化疗依从性较差的患者，卡培他滨可以完全作为一种有效的方案替代静脉输注5-FU。
2．加入奥沙利铂的同步放化疗长期疗效尚未确切： 近年来，许多研究尝试在5-FU或卡培他滨的基础上采用更为强烈的新辅助化疗方案，以期获得更佳疗效。奥沙利铂作为一种放射增敏剂已经成为新辅助化疗方案的重要药物[17]。众多临床研究表明，直肠癌术前放化疗在5-FU/卡培他滨加入奥沙利铂可获得14%~40%的pCR率并且把局部复发率降低到0~12%。然而，加入奥沙利铂并没有成功转化为能够降低远处转移的作用，术后远处转移率仍是局部复发率的3~6倍[5,18,19]。中山大学肿瘤防治中心曾对47例LARC术前放化疗采用XELOX方案随后行全直肠系膜切除术（TME），中位随访8年，pCR率为21.1%，局部复发率为6.6%，术后远处转移率为28.2%，与报道结果相似。
目前，除了德国的CAO/ARO/AIO-04试验获得了长期无病生存的阳性结果外，其他几个大型的RCT研究均未能证实术前放化疗加入奥沙利铂可使直肠癌患者长期生存获益。CAO/ARO/AIO-04研究中采用5-FU持续静脉输注联合奥沙利铂对比5-FU推注，经过56个月的随访后，研究结果显示，联合奥沙利铂患者的pCR率显著提高，3年和5年DFS显著延长，但并未带来总生存时间的改善[20]。ACCORD-12、NSABPR-04及PETACC-6试验最终研究结果也表明，术前同步放化疗加入奥沙利铂后，与单纯5-FU相比，两者间包括pCR、局部控制率、3年DFS和5年OS在内的所有疗效指标的差异均无统计学意义[15,21]。加入奥沙利铂的效果并不显著，我们认为这可能与患者接受的剂量有关。以上这些临床研究中，奥沙利铂的每次剂量仅为50 mg/m2，暴露剂量较低。除了CAO/ARO/AIO-04患者耐受性较好（有85%患者完成全量化疗）外，其他研究中仅有59%至69%的患者按计划接受了全量的奥沙利铂化疗。而我们的经验表明，在中国人群中，采用XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案，即使术前放化疗中奥沙利铂的剂量达到130 mg/m2，患者耐受性仍良好，几乎全部患者均可完成计划量的放化疗[22]。笔者推断，在东方人群的直肠癌放化疗中，联合奥沙利铂的同步放化疗有可能获得与西方研究不同的终点结果，与单药5-FU的同步放化疗对比，联合奥沙利铂的术前同步放化疗长期生存获益可能更高。
3．联合其他药物的同步放化疗仍需探索： 目前，尚没有关于联合伊利替康方案对比标准5-FU术前放化疗的随机对照研究报道。英国的二期NWCOG临床研究入组了110例无远处转移的LARC患者，研究发现，患者pCR率为22%，3年DFS为63.5%，OS为88.2%，均显示出较为满意的短期和长期临床效果[23]。而韩国的回顾性研究结果却显示，伊利替康加入到卡培他滨为基础的术前放化疗，对比单药卡培他滨，两者肿瘤退缩率（37.5%比28.6%，P= 0.247）、5年局部复发率（91.7%比92.5%，P= 0.875）、无复发生存率（80.8%比77.2%，P= 0.685）及总生存率（88.4%比90.4%，P= 0.723）的差异均无统计学意义。故目前尚不肯定伊利替康在直肠癌同步放化疗中的作用[24]。
另一项英国的二期EXPERT-C研究探索了联合西妥昔单抗方案的效果：对照组应用CapeOX方案续贯卡培他滨/放疗，术后再行CapeOX方案化疗；实验组在化疗各阶段都另加入西妥昔单抗每周方案；近期临床效果显示，加入西妥昔单抗并没有显著提高pCR率、R0切除率以及保肛率；长期生存结果显示，虽然在总体患者中未能显示出西妥昔单抗能够提高3年总生存率（P= 0.083），但对于KRAS基因野生型的患者，加入西妥昔单抗仍有生存获益（P= 0.034）[25]。研究者认为，由于在KRAS基因野生型的患者中未能见到主要终点即完全缓解率的增高，单纯凭借次要终点OS的结果还不足以肯定西妥昔单抗的真正作用，故暂不推荐临床使用[25]。
对于直肠癌领域最常用的另一种靶向药——贝伐单抗，已有临床研究表明，虽然贝伐单抗有较好的短期疗效，但外科并发症也随之增加：AVACROSS研究首先采用贝伐珠单抗联合CapeOX方案（请补充具体用药）诱导化疗，然后再次联合CapeOX方案同步放化疗，6~8周后行手术切除直肠肿瘤。入组的47例患者中，有36%获得了pCR，98%获得了肿瘤R0切除；术后并发症：58%（26/45）患者发生了至少1种并发症，10例发生手术切口感染，7例出现腹腔感染，5例发生吻合口瘘，2例出现造口并发症，还有10例出现了其他并发症[26]。故笔者认为，在术前放化疗中使用贝伐珠单抗应慎重。
基于上述研究结果，目前除非有更多随机对照研究证实伊立替康、贝伐单抗或西妥昔单抗的有效性及安全性，否则不建议常规应用于直肠癌术前放化疗中。
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