人工授精周期中诱发排卵方法选择

摘要：在人工授精周期促排卵治疗时，为了减少卵巢的过度刺激，降低多胎妊娠发生率，必须进行卵巢微刺激的控制性促排卵方案，主要通过控制早卵泡期的启动数及优势卵泡的排卵数来完成。氯米芬、来曲唑是一线方案，人绝经期促性腺激素（HMG）或卵泡刺激素（FSH）低剂量渐增方案是比较容易达到控制目的的方案。在促排卵周期中，监测自发性黄体生成激素（LH）峰形成后产生的级联效应，可以获得最佳妊娠率。注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）扳机后36h 完成人工授精手术可能是最佳时机。

 

关键词：人工授精；卵巢微刺激；控制性促排卵；受精时机

 

    人工授精是针对性交障碍、逆行射精、轻度少弱精子症、原因不明性不孕等的一种治疗方法。当人工授精治疗经过1～3个自然排卵周期而没有妊娠时，或者伴有女方排卵障碍时，促排卵（inducedovulation）的同时人工授精将是进一步治疗的选择。由于不能像体外受精(IVF)那样通过限制移植胚胎数控制多胎妊娠的发生，所以需要在促排卵过程中控制生长卵泡数，并确定取消周期的标准，来控制过多的排卵。因此，将人工授精中的促排卵称为控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation,COS) 更为贴切。在进行良好的控制性卵巢微刺激的同时，还要选择恰当的时机人工授精，才能充分获得促排卵治疗的效果。

1 人工授精周期中促排卵的意义与方案选择

1.1 促排卵的意义  

人工授精的不孕症患者，大体上可以分成两大类，即排卵正常者及排卵异常者。排卵正常的患者可以通过自然周期或促排卵的方法获得更佳的排卵；排卵异常患者需通过促排卵治疗获得排卵。研究显示，促排卵周期人工授精可获得更高的临床妊娠率，一方面的原因考虑是促排卵治疗纠正了部分排卵障碍性不孕，另一方面是促排卵治疗增加了生长卵泡的数量。文献报道，卵泡个数≥2个的人工授精周期妊娠率,明显高于单个卵泡的周期妊娠率。见表1。

1.2 促排卵方案的选择与利弊

1.2.1 氯米芬促排卵是第一选择  

    氯米芬促排卵是一种简便、安全、有效的人工授精中COS方法，是多囊卵巢综合征(PCOS)、Ⅰ度闭经、黄体功能不全等排卵障碍性不孕症患者的第一选择，也是针对原因不明不孕患者的首选方案。特别是PCOS患者，由于对促性腺激素药物敏感,可导致卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎的高风险，而氯米芬疗法的PCOS患者排卵率为55%～70%，妊娠率为10%～20%，几乎不发生卵巢过度刺激，多胎妊娠率低，效果肯定。

    具体方法：月经周期第5天开始50mg/d口服，连服5d，月经第10天超声监测，待卵泡成熟时使用HCG5000～10000U，肌肉注射1次，诱导排卵。若1～2个周期无效，无卵泡生长及排卵，可加至每日100mg，连服5d。体重过重或肥胖者则需加大剂量，一般不应该将剂量增加至超过150mg/d。使用氯米芬的妇女，会有较长的卵泡期，成熟的主导卵泡平均直径为25mm，较自然周期(18～19mm左右)大。为了提高排卵率和妊娠率，氯米芬可与其他药物联合应用，如联用低剂量人绝经期促性腺激素(HMG)或卵泡刺激素（FSH)、雌激素等，可改善疗效。

    单用氯米芬发生OHSS的可能性小，即便发生也较轻微，停药后即可消失。氯米芬的抗雌激素作用可使宫颈黏液变稠，影响精子穿透，可通过宫腔内人工授精加以克服；其次氯米芬抑制子宫内膜生长，导致内膜变薄，影响受精卵的种植，可同时并用雌激素刺激子宫内膜生长，或在停服氯米芬后，改用少量HMG（或FSH)37.5～75U/d，直至卵泡成熟，改善排卵和子宫内膜厚度。氯米芬其他副反应较轻，约10%的患者会有轻微不良反应，常于停药后数天至数周消失，一般不产生永久损害。

1.2.2 来曲唑促排卵是新的一线选择

    来曲唑又称芙瑞，是第3代非甾体类芳香化酶抑制剂，为人工合成的三苯三喹类衍生物，因其半衰期短，通过外周和中枢两方面发挥促排卵作用，无氯米芬的抗雌激素作用，促排卵效果好，对宫颈黏液、子宫内膜和性激素水平影响小。Al-Fozan等研究发现，来曲唑组的流产率显著低于氯米芬组的流产率。Abd Elgafor研究发现，来曲唑组周期妊娠率与氯米芬组差异无统计学意义。而且，来曲唑可用于恶性肿瘤患者的促排卵治疗，对胎儿无明显致畸作用。因此，来曲唑已成为新一代一线促排卵药物。

    来曲唑常用方案有连续用药和单剂量用药。连续用药多于月经周期第3天开始，2.5～7.5mg/d，连服5d；单剂量用药于月经周期第3天单次口服20mg,均在卵泡成熟时并用HCG 诱导排卵。单剂量方案优点为可使芳香化酶抑制剂的浓度在早卵泡期更高，作用更强，同时由于半衰期短，在排卵期已基本完全代谢，既简单方便，同时也更加安全。来曲唑疗法的排卵率为54.6%，临床妊娠率为25%，有促进单个优势卵泡的生长、发育、成熟和排卵的优势，可以有效地防止OHSS和多胎妊娠的发生。常见不良反应是潮热(轻～中度)、恶心、呕吐、头痛、乏力。

1.2.3 低剂量HMG（或FSH）是一种比较安全有效的方案

    促性腺激素是由下丘脑垂体前叶分泌的一类刺激性腺的激素，为体外受精常用药物，也常用于诱导排卵治疗。基因重组的超纯化FSH，纯度高、稳定性强、生物学差异小，更有利于卵泡的募集。HMG（或FSH）不但能刺激卵泡的生长和成熟，同时还能促进颗粒细胞芳香化酶的活性，提高雌激素水平。在人工授精时，使用于下丘脑性闭经或氯米芬无效时的促排卵治疗。单独低剂量使用，或在氯米芬治疗周期中低剂量并用, 能够很好地控制单个卵泡发育，但是由于个体反应差异大，有效剂量与过度刺激剂量之间差别小，仍有增加过度刺激和多胎妊娠的风险。因此，掌握和调整治疗方案极其重要。

    一般首选低剂量递增方案（Step-Up)：通常在月经第3天开始，起始剂量为37.5～75U/d，先连续注射7d，之后根据卵巢反应，每7d左右，逐渐增加37.5～75U。这种方案的OHSS发生率、多胎妊娠发生率低。对于个别启动困难病例，也可以选择高剂量递减方案(Step-Down)：在预计的反应剂量上增加起始剂量，一般为75U/d，最多不超过150U/d，先连续5d，然后根据卵巢反应，每2～3d递减37.5U。

2 人工授精周期中促排卵的控制原则

    人类的生育主要是单胎,促排卵是希望能够获得一个成熟卵泡,使患者有正常妊娠机会，而药物促排卵导致的多胎妊娠,不是促排卵治疗的目的。同时，过度的刺激还会带来医源性损害。一般认为促排卵得到的卵子中，每3个卵子当中有1个优质卵子，因此为了获得较高妊娠率，同时又减少卵巢过度刺激和多胎妊娠，通常限定在一个促排卵周期中只能有3～5个卵泡成熟和排卵，如果出现5个以上成熟卵泡，则需取消周期，或取卵改行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)。因此，人工授精的促排卵应该遵循以下3条原则:（1)控制启动与生长卵泡的数量。(2)控制优势卵泡排卵的数量。(3)最终的目的是达到每个促排卵周期以1～2个优势卵泡排出为宜。

2.1 生长卵泡数量的控制  

    在人工授精的诱导排卵周期中，与应用氯米芬的平均妊娠率为7%相比，应用FSH促排卵的平均妊娠率为12%，虽平均妊娠率提高，但同时却出现了13%的多胎妊娠率。对于氯米芬和来曲唑疗法而言，由于刺激生长的卵泡数量较少，促排卵过程中不需要特别控制卵泡数量，但是对于HMG（或FSH）疗法而言，必须严格遵守人工授精周期促排卵的三原则，尽量以低剂量递增方案（Step-Up）为常规方案，掌握递增的时机和剂量，控制早卵泡期启动的卵泡数量及卵泡中期被继续募集的卵泡数量。

2.2 优势卵泡排卵的控制  

    控制卵巢微刺激，既要减少生长卵泡的数量，同时还需要控制优势卵泡的排卵。有对比人工授精周期中,不同时间注射HCG控制排卵，分为HCG早注射组（即卵泡直径16～16.9mm时注射HCG）、HCG晚注射组（即卵泡直径18～18.9mm时注射HCG），发现HCG早注射组HCG日≥14mm的卵泡数和血清E2值显著低于HCG晚注射组（P1＜0.007，P2＜0.001），但两组的临床妊娠率（11.9%vs.12.1%）及继续妊娠率（11%vs.8.6%）差异无统计学意义。考虑早注射HCG可以获得较好的妊娠率，同时可减少卵巢过度刺激的风险。

    有文献对比研究促排卵周期中自然排卵的扳机问题，发现监测自发性LH峰后进行人工授精组比注射HCG后人工授精组有更高的妊娠率，且多胎妊娠率低。注射HCG后人工授精组中，出现自然LH峰患者的继续妊娠率，与监测自发性LH峰后人工授精组相同。考虑自发性LH峰形成后的级联效应，可导致自然的排卵，并形成子宫内膜的自然容受状态，但是这种级联效应在注射HCG组可能不够连续。因此,促排卵周期人工授精时，可以使用监测自发性LH峰，来获得最佳妊娠率，减少过度刺激和多胎妊娠。

    以此类推，在促排卵周期中有多个卵泡发育时，可以利用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂进行扳机，激发内源性LH峰，以期自然地控制排卵。例如，在常用的HMG(或FSH)递增方案中，当≥18mm的卵泡有2～3个，还有3～4个13～14mm的卵泡时，为避免发生OHSS，不注射HCG，而是注射GnRH激动剂诱发排卵。另一方面，研究发现，人工授精周期中使用低剂量FSH促排卵治疗时，加用GnRH 拮抗剂控制早发的内源性LH峰，再注射HCG，可以显著减少早发LH峰及早期黄素化的发生率，而没有减少成熟卵泡的数量，妊娠率与单纯注射FSH并用HCG扳机组差异无统计学意义（10.81% vs. 18.05%）。

3 COS的人工授精时机

    即使微刺激控制性促排卵达到了目的，如果在注射HCG或GnRH-a扳机后不能掌握人工授精的时机，那么也无法达到预期目的。在人工授精促排卵周期中，一般均在HCG注射后36h进行人工授精。有研究分别在HCG注射后36、42、48h行人工授精，临床妊娠率分别是20%、38%和24%，尽管HCG注射后42h行人工授精妊娠率高于其他两组，但差异无统计学意义，还需大样本研究进一步证实。还有研究对比HCG注射后，在24h行单次人工授精、或在36h行单次人工授精、或在12h及36h各行一次人工授精的妊娠率，发现HCG注射后36h行单次人工授精的妊娠率高于其他两组，但是3组之间的妊娠率差异无统计学意义。由此得出，在有条件的情况下，尽量采用HCG注射后36h行人工授精，可以提高妊娠率；如果条件不允许，24h后的单次人工授精也会有较好的效果。

在人工授精周期促排卵治疗时，为了减少卵巢的过度刺激，降低多胎妊娠发生率，必须进行卵巢微刺激的控制性促排卵方案，主要通过控制早卵泡期启动卵泡数、控制优势卵泡排卵数来完成。氯米芬、来曲唑是一线方案，HMG(或FSH)低剂量渐增方案是比较容易达到控制目的的方案。在促排卵周期中，监测自发性LH峰形成后所产生的级联效应，可以获得最佳妊娠率。注射HCG扳机后36h完成人工授精手术可能是最佳时机。

 

作者单位：大连市妇女儿童医疗中心