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刘嘉茵 作者单位：210029江苏南京，南京医科大学第一附属医院生殖中心 作者简介：教授，主任医师，博士生导师，南京医科大学第一附属医院生殖医学中心主任 【摘要】辅助生殖技术的促排卵方案随着科学技术发展，日益丰富多样，在临床获得良好的应用和结局。判断一个生殖中心促排卵的技术和管理水准，标准化和个体化方案的结合是重要的标志，需要通过严格的质控指标反映。本文介绍常规标准促排卵方案的归类，以及常遇到的个体化选择。 【关键词】促排卵；标准化；个体化 【中图分类号】R 711.6 【文献标志码】A 【文章编号】1674-4020（2017）02-0004-04 doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.02.02 一个经验丰富而质控严格的生殖中心，辅助生殖技术促排卵方案的应用兼具标准化和个体化两个方面，即在标准化的基础上，为患者制定合适的促排卵方案和药物剂量。如果没有标准化方案，无法进行促排卵的质量控制和临床结局的统计分析；如果没有个体化方案，就无法让患者获得最佳的促排卵效果，使并发症增加。这两者的辩证统一，就是促排卵方案的哲学和艺术。 如果我们把诱导排卵方案的目标设定成优质卵子数，就可以将对标准化和个体化方案的理解和运用提高到一个新的层次。方案是否“温和”或“适度”，实际上取决于周期中使用促性腺激素的剂量。 01 标准化的促排卵方案 其实标准化方案只有几种，其原理和机制在既往都有很多的研究和实践，所有个体化的调整和变通也是在此基础之上进行的。分为四大类： 1.1促性腺激素释放激素激动剂降调方案 基本原理是利用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）对垂体进行降调节后，再用外源性促性腺激素刺激卵泡生长。降调所需的时间一般为7~14 d，抑制超过1个月后，GnRH-a的受体逐渐脱敏，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）被抑制得越强。 1.1.1常规长方案有长效和短效GnRH-a的用药方法。一般从前一个周期黄体中期到周期第1 d开始均可，长效的GnRH-a可减量至1/2或1/3支注射，短效GnRH-a每天注射0.05~0.1 mg，一般等降调7~14 d，开始启动促性腺激素注射。 1.1.2超长方案原理同上，但长效GnRH-a可持续每月注射共2~3个月，再启动促性腺激素刺激卵泡。降调持久而充分，LH反应抑制殆尽，故促性腺激素使用人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)刺激。 1.1.3短方案（Flare up）降调多于周期第2~3 d开始，短效GnRH-a 0.05~0.1 mg和促性腺激素一起使用，直至人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG)扳机。 1.2促性腺激素释放激素激动剂拮抗剂方案 1.2.1拮抗剂灵活方案促性腺激素启动后4~5 d，如果有优势卵泡直径 > 12~13 mm，即开始每天同时注射GnRH-a拮抗剂，直至卵泡主群成熟达标，HCG或GnRH-a扳机。 1.2.2拮抗剂固定方案促性腺激素启动，于周期第6 d加用拮抗剂每天注射，直至卵泡主群成熟，HCG或GnRH-a扳机。 1.3克罗米芬方案 1.3.1全克罗米芬方案从周期第3~4 d开始，每天口服克罗米芬+注射促性腺激素联合用药，直至卵泡主群成熟，HCG或GnRH-a扳机。利用克罗米芬对中枢的抑制，限制内源性LH诱发排卵，联合内外源性促性腺激素的卵巢刺激，获得设计的卵母细胞数。可减少促性腺激素的用量，但因内膜原因，一般不行鲜胚移植。 1.3.2克罗米芬微刺激方案周期第3~4 d开始，口服克罗米芬50 mg 3~5 d，同时促性腺激素75 IU每天或隔天注射，如果优势卵泡>2枚，可加用拮抗剂抑制卵泡排出，直至HCG日扳机。 1.3.3晚卵泡期克罗米芬方案促性腺激素刺激卵巢，主导卵泡直径达12~13 mm时，可加用克罗米芬50 mg/d口服直至HCG日扳机，利用中枢原理抑制内源性LH峰发生。 1.4自然周期方案 1.4.1改良自然周期方案卵泡期注射少量促性腺激素，如HMG或卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）隔天75 IU注射，直至卵泡成熟HCG扳机。 1.4.2纯自然周期方案不用促排卵药物，周期第11~12 d超声监测卵泡，卵泡成熟后HCG扳机。 其它还有一些特殊方案，如黄体期高孕激素下的促排卵方案。因为使用有限，经验不足，尚缺乏足够的临床证据。 综上所述，其实各方案之间原理不同，对各类卵巢情况都可应用，关键是目标卵子数，获卵数取决于促性腺激素的量和个体FSH阈值之间的关系。 02 个体化的诱导排卵方案 在标准化促排卵方案的基础上，根据患者的年龄、卵巢储备、体重、卵巢手术史、既往促排卵结果等指标，设计个体化的用药，以期获得适量的目标卵子数。卵巢储备的指标主要为血清抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、基础窦卵泡计数（antral follicle count ，AFC）、基础FSH水平。 2.1促性腺激素起始剂量 卵巢刺激的起始剂量是非常重要的，并不完全追求卵泡均一化，而是考虑与目标卵子数相关主卵泡群范围。因此充分评估启动日的FSH、LH、雌二醇（estradiol，E2）水平，窦卵泡的直径分布和数目，体重和AMH值，都是非常关键的参照。 2.1.1基础FSH、LH、E2无论是GnRH-a降调节长方案周期，或是拮抗剂和克罗米芬方案的周期，在促性腺激素启动前都会测定血清激素。① 长方案的启动日基础FSH、LH、E2水平较低，FSH和HMG单独或联合刺激均可，结果并无差异。② 对于超长方案，因LH严重抑制而不足，建议用全HMG启动。③ 拮抗剂或克罗米芬方案，第3 d的FSH和E2水平很重要，特别是卵巢功能不全的患者。 2.1.2窦卵泡计数AFC的直径分布和数目有时存在周期间的差异，特别是在卵泡早期启动的方案，在刺激前需要充分测量评估本周期的窦卵泡特征。① 如果AFC数量较多，直径均一，刺激的剂量不宜过大，可用低剂量递增或递减促性腺激素方案，关键是不能因卵泡“似乎”慢反应而过快地增加刺激剂量；② 如果AFC不多，直径参差不齐，需要启动剂量略大，募集目标主卵泡群，继后可根据情况维持或递减促性腺激素剂量。 2.1.3体重和血清抗苗勒氏管激素是起始剂量设计的重要依据，体重比体质量指数（body mass index，BMI）对促排卵剂量的选择更精确；AMH>5ng/mL，要注意卵巢高反应和多卵泡发育的可能，控制启动剂量，AMH<1.1ng> 2.2促性腺激素释放激素激动剂降调长方案或拮抗剂方案 一般来说，这两种方案并无很大差异，都可选择，某些方面略有偏颇。 ① 拮抗剂方案中促性腺激素注射剂量和次数略少，卵泡的均一性欠佳，一旦有卵巢过激风险可用GnRH-a扳机，减少卵巢过度刺激征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生；容易进行温和刺激。 ② 对子宫内膜异位症，CA125值升高的患者，一般选择长方案或超长方案，控制活跃的异位病灶，降低CA125值。 ③ 对需要卵泡均一化且获卵数较多的患者，如胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis ，PGD）、男方睾丸或附睾取精、供精IVF周期，可选择长方案促排卵。 2.3拮抗剂或克罗米芬方案 对多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS)的排卵障碍患者，可选择全程克罗米芬方案，增加卵泡刺激的效率，也可避免新鲜周期移植的OHSS风险。 对预计仅能有1~2枚胚胎的卵巢功能不全患者，为避免冷冻胚胎的尴尬，可选择拮抗剂方案。 2.4卵泡雌激素或人绝经期促性腺激素刺激方案 根据循证研究证据，两种促排卵药物在获卵数、卵母细胞质量、妊娠率、活产率、流产率等方面并无显著差异。 ① 对于低促性腺激素、低雌激素、高龄、卵巢功能不全等情况的患者，可以HMG为主促排卵，增加LH功能，促使卵母细胞成熟，促进子宫内膜生长。 ② 对于PCOS患者，倾向于主要应用FSH促排卵，纠正FSH不足的机制，募集优势卵泡生长。 标准化和个体化促排卵方案的应用效果，可以用促排卵的质控指标加以评估，包括平均每刺激周期使用的促性腺激素剂量、获卵数、OHSS率、卵母细胞成熟度、受精率、囊胚形成率、流产率、种植率和活产率等。 本中心2015年以来，刺激周期的FSH+HMG总量平均约1 300~ 1 500 IU，平均获卵数9枚，平均每新鲜周期移植胚胎1.5枚，种植率43.3 %，活产率45.0 %，双胎率22.9 %；平均每冻胚复苏周期移植胚胎1.4枚，种植率43.8 %，活产率45.0 %，双胎率16.4 %。 精细而合理地应用好每位患者的促排卵方案，逐渐积累经验，才可能获得良好的促排卵效果，给胚胎室提供优质的卵母细胞，获得满意的临床结局。 参考文献：略 |
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