何俐教授：缺血性卒中/TIA 合并房颤二级预防的三大原则

【编者按】

2016 年 6 月 24 日，天坛国际脑血管病会议在北京国家会议中心如期精彩亮相，为期 3 天的会议吸引了超过 1 万名专家学者和临床医生的参与。

抗凝治疗用于房颤脑卒中二级预防不仅是近年来一个非常活跃的研究领域，也与临床工作息息相关。

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四川大学华西医院神经内科何俐教授的演讲中，谈到了非瓣膜性房颤（NVAF）患者卒中二级预防的三大原则。

图为四川大学华西医院神经内科何俐教授

原则一：房颤卒中二级预防，应抗凝而不是抗血小板

对于非心源性栓塞性缺血性卒中/TIA 患者，口服抗血小板药物是预防脑卒中复发的基础。但是，对于 NVAF 合并卒中/TIA 的患者，2014 年 AHA/ASA 卒中和 TIA 二级预防指南指出，抗血小板作用有限，应当给予抗凝治疗。

EAFT 研究证实，在房颤卒中二级预防中，抗凝显著优于抗血小板治疗。该研究纳入既往 3 个月内发生 TIA 或小卒中（改良 Rankin 评分 ≤ 3）的 NVAF 患者（n = 1007），平均随访 2.3 年，发现口服抗凝药物（主要是华法林）相比阿司匹林（300 mg/d）使主要终点事件减少 40%，包括血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心梗或全身性栓塞（P = 0.008），同时两组出血发生率均较低（2.8%/年 vs 0.9%/年），无统计学显著差异。

此外，阿司匹林对比安慰剂不能显著减少卒中复发。何俐教授认为，抗凝用于房颤卒中二级预防获益的证据较为明确，指南也作出了相应推荐，临床上应依据指南，规范抗凝。

原则二：大多数患者应在起病 14 天内启动抗凝

关于何时启动抗凝治疗，何俐教授指出房颤相关缺血性卒中早期（14 天内）复发风险达到 8%，1 年内为 32.4%。从理论上来讲，卒中急性期启动抗凝治疗有助于减少早期卒中复发，但是还需要考虑到出血性转化的风险。

2014 AHA/ASA 卒中和 TIA 二级预防指南在权衡减少卒中复发和出血风险之后，对抗凝治疗时机作出下述推荐：

①对大部分卒中/TIA 合并 NVAF 者，口服抗凝剂启用时间为有明显神经症状后 14 天内；

②对出血性转化风险较高者，可推迟到 14 天后，包括大面积梗死、初始影像学检查提示出血转换、高血压控制欠佳、有出血倾向的患者。

该指南推荐的时间点参考了 EAFT 试验结果，该试验中大约半数患者（43%）在起病后 14 天内启动口服抗凝药物治疗，有明确的获益。

此外，观察更早启动抗凝治疗的研究没有得出阳性结果，例如 HAEST 试验发现，合并 NVAF 的缺血性卒中患者（n = 449）起病 30 小时内启动达肝素相比阿司匹林不能减少 14 天内卒中再发（8.5% vs 7.5%，P = 0.73）。

原则三：NOAC 启动时机应遵循「1-3-6-12 原则」

EAFT 研究和 HAEST 研究均在 2000 年或更早开展，当时 NOAC 还没有问世。而之后的 NOAC 房颤卒中注册研究（例如 RE-LY 究、ROCKET-AF 研究、ARISTOTLE 研究）大多剔除了卒中起病 7～14 天内的患者。ENGAGE AF-TIMI 48 研究（依度沙班）则没有入选卒中起病 30 天以内的患者。因此这些研究无法为房颤卒中急性期 NOAC 的应用时机提供线索。

到了 2015 年，发表于 Stroke 杂志的 RAF 前瞻性研究在房颤合并急性缺血性卒中患者（n = 766）观察了包括 NOAC（利伐沙班、阿哌沙班、达比加群）、华法林和低分子肝素在内的抗凝治疗的最佳启动时机。

发现起病后 4～14 天启动治疗比更早或更晚启动治疗使缺血事件（卒中、TIA 或全身栓塞）减少了 57%（HR，0.43；95% CI，0.19～0.97，P = 0.043），同时不增加症状性颅内出血风险（HR，0.39；0.12～1.19；P = 0.09），验证了既往关于 14 天内启动抗凝治疗的研究结果。

2016 年，Stroke 杂志刊出 Giolia N 等的研究，专门观察了 NOAC 用于房颤卒中二级预防的启动时机。这项前瞻性、开放式研究纳入了起病 ≤ 14 天的 60 例心源性栓塞/TIA 患者（n = 60）。平均年龄 71±19 岁，基线 NIHSS 评分< 9="" 分，基线时="" 25="" 例患者存在出血性转化，其中="" 19="" 例为小点状出血（hi1），6="" 例为多个融合的点状出血（hi2）。在="" tia="" 起病后="" 1="" 天（范围="" 1～3="" 天），心源性栓塞起病后="" 4="" 天（范围="" 2～6="" 天）启动利伐沙班治疗（15="" 或="" 20="">

结果显示，用药 7 天时无一例患者出现新的症状性出血性转化，3 例患者发生无症状性 HI1。在基线有出血性转化的患者中，80% 患者（n = 20）出血性转化无进展，20% 患者（n = 5）由 HI1 发展至 HI2。

这项研究给我们带来两点启示：①轻中度心源性卒中/TIA 起病 ≤ 14 天内启动利伐沙班抗凝安全、可行；②对于 MRI 提示基线有点状出血性转化者，早期抗凝并不会增加症状性 HT 的风险，且绝大多数患者出血性转化保持稳定，没有进展。

2016 年发表于 Kardiol Pol 的一项前瞻性真实世界研究探讨了根据卒中严重度分层来确定启动 NOAC 的时间。该研究纳入 209 例 NVAF 合并卒中/TIA 患者（平均年龄 65.3 岁，CHA2DS2-VASc 评分 4.16 分），其中 TIA、NIHSS ≤ 4 分、5～10 分、>10 分的卒中患者分别在第 1、3、5、9 天启动利伐沙班治疗。

结果显示，30 天内无一例出血事件发生。24 个月内发生 25 例出血事件（11.96%），其中 2 例（0.95%）为大出血事件，11 例考虑与联用阿司匹林相关。24 个月内卒中复发率为 2.4%（n = 5），TIA 为 1.43%（n = 3）。这项研究一方面证实了根据卒中严重度确定 NOAC 启动时机的可行性，另一方面在真实世界中证明了房颤患者早期启动 NOAC 进行卒中二级预防获益明确，且出血风险较低。

最后，何俐教授介绍了 2015 欧洲心律学会（EHRA）指南对 NVAF 患者卒中二级预防 NOAC 启动时机的推荐。该指南提出 NVAF 合并 TIA、轻度（NIHSS<8 分）、中度（8～16="" 分）和重度卒中（="">16 分）应分别在起病后第 1、3、6 和 12 天启动 NOAC，即遵循「1-3-6-12」原则。这一依据卒中严重度来确定 NOAC 启动时机的方法体现了分层化、个体化治疗的理念。

小结

不同于非心源性栓塞患者，心源性栓塞患者卒中二级预防应进行抗凝而不是抗血小板治疗。急性期启动抗凝的时机主要取决于梗死灶大小和卒中严重度，大多数患者应在起病 14 天内启动抗凝治疗。

NOAC 的启动时机可依据卒中严重度分层，采取「1-3-6-12 原则」。真实世界研究不仅证明了 NVAF 合并卒中/TIA 患者早期启动 NOAC 利伐沙班抗凝的安全性，也验证了 EHRA 指南中抗凝时机「1-3-6-12 原则」在临床实践中的可行性。

编辑：李娜