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作者：陈婷婷 张师前 来源：“张师前”微信公众号 化疗是治疗妇科恶性肿瘤的重要手段。化疗药物一般比其他类型药物的治疗窗要小，因此，化疗更易发生严重不良反应，这要求医生对病人和药物进行严格的选择。 在进行化疗之前，需要考虑以下问题： 肿瘤特点： Ⅰ 原发性恶性肿瘤必须经组织病理确诊 Ⅰ 复发肿瘤应经细胞学，最好是组织学确诊；但复发卵巢癌的诊断通常基于临床检查，肿瘤标志物的检测和影像学检查，但是这些并非完全特异 Ⅰ 肿瘤浸润范围 Ⅰ 肿瘤反应的可能性（如：肿瘤的类型，疾病进展的速度，距最后一次治疗的间期） Ⅰ 如果有条件可以行分子生物学检测 Ⅰ 肿瘤标志物检测 患者特点： Ⅰ 年龄 Ⅰ 一般状况（体力状态） Ⅰ 合并症（如心、肝、肾等疾病） Ⅰ 既往癌症治疗预后（应答率和不良反应） Ⅰ 社会心理状态 治疗目标： Ⅰ 治愈 Ⅰ 控制肿瘤进展，延长生存期 Ⅰ 缓解症状，姑息治疗 化疗只能应用于明确诊断的特定类型的恶性肿瘤中。由于肿瘤复发可能由其他原发肿瘤发展而来，复发肿瘤应由细胞学和组织学确诊。除妊娠滋养细胞肿瘤，其他肿瘤化疗前要进行组织学确诊。开始化疗前要明确治疗目标。如果治疗目标是治愈（如：卵巢生殖细胞肿瘤或绒毛膜癌）并且治愈的可能性很高，即使有严重不良反应也可以接受。如果治疗目标是延长生存期，治疗的利弊平衡应好好考虑。如果治疗目标是减少肿瘤负荷、缓解症状，应选择发生严重不良反应可能性小的治疗方案。化疗引起的副反应不应比疾病带来的症状严重。化疗药物可以用在各种治疗方案和路径中，可以单独使用或与放疗及靶向治疗联合治疗。 进行化疗的医生应掌握肿瘤生物学、细胞动力学、药物效应动力学、药物代谢动力学和药物耐药的相关知识。肿瘤细胞和正常细胞具有相同的细胞分裂和生长方式，研究发现肿瘤细胞分裂的速度并不比正常细胞快。肿瘤细胞无限制增殖的原因可能是失去了正常的细胞周期调节和程序性细胞死亡功能。肿瘤体积增大一倍的时间称为倍增时间。动物实验发现肿瘤在体积很小时呈指数增长，但随着肿瘤体积增大，肿瘤生长速度减慢（呈Gompertzian生长曲线）。关于人类肿瘤的倍增时间的研究资料有限，总体来说，胚胎来源的肿瘤倍增时间较短（20~40天），腺癌和鳞癌倍增时间则相对较长（50~150天）。 化疗药物有通过多种作用机制和途径抑制肿瘤细胞。一般来说，处于细胞周期中的肿瘤细胞对化疗敏感性高，处于静止期（G0期）的细胞则相对不敏感。由增殖速度快的癌细胞组成的肿瘤对化疗的应答率较高。进展较慢的肿瘤患者虽然生存时间长，但是由于大部分肿瘤细胞处于静止期，对化疗的应答率较低。根据log-kill原则，化疗药物仅仅杀死持续生长的部分细胞而不是特定数量的细胞。因此，不应因肿瘤体积小而减少化疗剂量。 2.1 化疗应用 为化疗患者开具处方、管理和监督化疗应用的医生需要具备实施化疗和处理不良反应的能力。医生应遵守国家化疗相关的职业安全与健康的规定。 由于化疗药物的致突变、致畸和致癌作用，可对医生和患者及其家属造成危害。若化疗药物溢出还会对皮肤造成直接的刺激或伤害。因此，应在特殊通风环境下进行药物准备。准备和实施化疗时要穿戴防护装备。溶解药物的溶剂（如5%的糖溶液或普通盐溶液）、给药的途径（静脉推注或静脉滴注）、给药的时间都应操作正确。混匀和输注化疗药物的容器要分开处理。应对化疗患者密切监管，记录所有治疗步骤。化疗过程中出现的过敏反应需及时治疗，医护人员需要具备心肺复苏能力。化疗药物的外渗（如蒽环类）可使皮肤起疱，甚至需要外科治疗。警惕药物外渗并提高输液技术，选择畅通的静脉，以及密切监管化疗过程对预防外渗非常重要。在治疗室应有清楚的应用解毒药物的计算公式。 在每次化疗前应对不良反应、体重、一般状态的改变以及实验室检查结果进行评估。不良反应量化一般使用毒性量表如NCI CTCAE。添加患者自我报告结果（PROM）的方式可以提高评估的准确性。告知患者可能出现的不良反应和患者的自行干预可以认为是治疗的一部分。化疗管理的安全标准已经由ASCO/ONS发表。 2.2 基本实验室检查 基本实验室检查包括血常规（红细胞、白细胞、血小板、粒细胞），肝功（碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶）和血肌酐。 3.常见不良反应以及处理 化疗引起的不良反应多是因为损伤了快速分裂的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠道粘膜细胞、生殖道细胞和毛囊。大部分化疗药物均影响这几类细胞，但是影响程度取决于药物种类、剂量、给药途径和患者自身特点。肝酶对于药物代谢的个体的遗传差异可以导致不同的不良反应，但是目前尚在研究。化疗药物的给药顺序也可能影响毒性反应（如卡铂和紫杉醇合用会造成血小板减少）。 3.1过敏反应 大部分化疗药物反应比较轻微，主要发生在药物输注过程中，表现为潮热、皮疹和背痛。真正的过敏反应经常更严重，如呼吸短促、水肿、血压变化，严重可能会导致心血管衰竭、威胁生命。治疗妇科恶性肿瘤中易引起过敏反应的药物是铂类、多柔比星脂质体和紫衫烷类。尽管在使用紫衫烷类药物前做好防护，过敏反应仍时有发生，并且多发生在化疗第一个周期，有些甚至需要停药或者减小药物的起始剂量。铂类药物的过敏反应较严重，多发生于化疗后期或者再次化疗后。给药前应咨询过敏反应专家。除非发生威致命的不良反应，一般不考虑脱敏治疗。应在患者每次化疗前做好可能发生过敏反应的准备，现已出台相关指南，如NCCN指南(www.nccn.org)。 3.2骨髓细胞/血细胞（骨髓抑制） 骨髓抑制是化疗引起的最常见的不良反应。中性粒细胞减少通常发生于化疗后7~10天，这期间易并发感染。妇科恶性肿瘤化疗时导致的发热性中性粒细胞减少的发生率相对较低。一般不会预防性使用粒细胞集落刺激因子，除非因为中性粒细胞减少而延误治疗。为了不中断治疗，可以减少化疗药物剂量和/或预防性使用粒细胞集落刺激因子。目前已出台关于粒细胞集落刺激因子的使用指南。 因为血栓栓塞和缩短生存期，红细胞生成促进剂（ESAs）治疗化疗引起的贫血目前仍有争论。然而，ESAs的使用与生存期缩短之间的机制以及发生率尚不清楚。ASCO指南推荐行有骨髓抑制的化疗，导致血红蛋白水平低于10g/dL的患者可以选择ESAs治疗。然而，使用ESAs虽然可以快速升高血红蛋白水平，但可能引起感染和免疫介导的不良反应，患者应权衡其利弊。 血小板的减少与恢复稍晚于中性粒细胞。化疗药物的给药方案可影响毒性（如：卡铂和紫杉醇合用可造成血小板减少）。当血小板<50000><10000> 3.3恶心呕吐 恶心呕吐是化疗后患者最痛苦的不良反应。化疗引起的恶心呕吐的发生率和严重程度受多个因素影响：特定化疗药物的使用，药物剂量，给药方案和给药路径。呕吐常见于以下人群：女性；年龄小于50岁；患晕动症；既往怀孕期晨吐；既往化疗后、麻醉后呕吐；焦虑。酒精中毒可降低呕吐风险。化疗引起的恶心呕吐分为急性和迟发性。急性呕吐通常发生在给药后几分钟到数小时内，通常在第一个24小时内可以恢复。迟发性呕吐多发生在给药24小时之后，并在48-72小时最严重。有些化疗药物引起的呕吐可以持续长达7天。 止吐治疗的目标是预防恶心呕吐。因此，止吐治疗应在化疗之前。止吐药的选择应基于化疗药物引起呕吐的风险，患者既往止吐药的使用经验，患者自身的危险因素。根据给药后发生急性呕吐的病人的比例，将化疗药物分为4类：高度致呕风险（≧90%），中度致呕风险（30%-90%），低度致呕风险（10%-30%），极低致呕风险（<> 如果没有止吐药物，中医针灸止吐也也有一定疗效。除此之外，调整饮食习惯，如少食多餐，也可以改善恶心呕吐。其他可能引起呕吐的原因也需要考虑，如肠梗阻，消化不良，脑转移，水电解质紊乱，尿毒症。 化疗的患者可能会由于食欲不振、味觉改变（金属味）、口疮、腹泻以及便秘导致体重减轻。诱因可能是疼痛，患者的心理因素和身体一般状况差。每次化疗前应监测体重，如果成人体重下降超过10%，应作适当的检查，并作相应的治疗和饮食调整。 3.4脱发 脱发，或担心脱发，是最让患者困扰的不良反应之一。很多化疗药物不会引起完全的脱发，但会使头发变细，脆弱，易折断。通常开始于首次化疗后2到3周内，但是紫衫烷类可以引起完全秃头，并且进展迅速。化疗结束后几乎所有人都可毛发再生，3到6个月可恢复正常。在重新生长的过程中，头发可能会改变颜色和发质。提前告知脱发风险,适当佩戴假发、帽子，假眉毛和睫毛可以帮助改善患者情绪。有证据表示，化疗期间降低头皮温度可以减少毛发脱落。然而，如果头皮血管内有癌细胞存在的风险（如某些血液恶性疾病），则不能使用。 3.5周围神经病变 妇科恶性肿瘤的化疗引起的周围神经病变主要是剂量-限制不良反应，如铂和紫衫烷类。周围神经病变发生率为30%-40%，多开始于治疗的期间或结束。症状包括疼痛、麻木刺痛、感觉丧失以及功能障碍，只有部分伤害是可逆的，而神经损害是永久性的。周围神经病变的风险与化疗药物种类，药物累积剂量，神经毒性药物的伴随使用有关，也与病人自身特点有关，如年龄，既往存在的神经病变（如酒精、糖尿病、维生素B12缺乏和甲状腺功能减退引起的神经病变）。 目前没有证据证明有药物可以预防或治疗化疗引起的周围神经病变。因此，在影响基本功能和日常生活之前早期发现，是预防发生这种情况最好的方式。在铂-紫衫烷类联合治疗方案中，若出现周围神经病变，最好改变剂量或替代紫杉醇（如多西紫杉醇），甚至取消紫衫烷类。病人应选择合适的鞋，并注意预防因神经敏感性降低导致手脚受伤。 3.6性功能障碍，生育问题和妊娠问题 性功能障碍是治疗妇科疾病时常见的问题。原因是多因素的，包括性欲减低以及生理问题（如性交困难、阴道干燥）。尽管治疗引起的性功能障碍主要是既往手术和放疗引起，化疗可以引起阴道黏膜干燥和浅表出血。另外，阴道感染如真菌或疱疹，可能会复发。性功能障碍需要积极处理，包括润滑、激素替代疗法、阴道扩张和适当的性心理咨询。患者教育很重要，应包括没证据证明化疗期间不能有性活动。 化疗引起永久性卵巢功能不全和不孕的风险取决于患者年龄、药物剂量和特殊的化疗药物。30岁以上出现此不良反应的风险增大，40岁以上女性尤其是烷化剂治疗的风险显著增加。小于30岁的女人接受铂类为主的化疗经常有暂时性的闭经，但是卵巢功能仍可恢复。患者在化疗完成后至少1年内有效避孕很有必要。还未生育的女性或有不孕风险应考虑保存生殖细胞。关于保留女性生育功能的研究正在飞速进展，不会再延误癌症治疗。 化疗有潜在的致突变性、致畸性以及胚胎致癌性，取决于化疗药物种类，剂量和孕期。妊娠期妇科肿瘤的治疗仍是难题，需与各学科共同合作。孕妇的预后和胎儿的危险应同时考虑。怀孕前三个月尽量不要化疗，如果不增加胎儿危险，个别药物在中晚孕期使用相对较安全。最后一次化疗应距预期产期至少3周的时间。分娩最好延迟到妊娠37周以上，但是目前缺少长时间的随访和前瞻性研究。母乳喂养在化疗期间也应避免。 3.7其他不良反应 治疗妇科肿瘤的常用化疗药物具有肾毒性，如顺铂，异环磷酰胺，环磷酰胺和甲氨蝶呤。应在每次化疗时检测肾功能，并在化疗前后给予充分水化，保证足够的尿量。有指证时可以给予甘露醇。认知障碍和疲劳也是常见化疗期间和化疗后的不良反应。 医生应了解并掌握评估和处理不良反应的能力。教育患者及其家属了解化疗引起的急性和晚期的不良反应也是化疗的一部分。癌症康复应从癌症诊断就开始。 扫描下方二维码添加好友后，由我们工作人员邀请您进入妇科交流群！（添加好友时，请注明您的姓名、所在医院名称） 妇科交流群 |
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