问题一：向大家请教一下，建立有区分力的溶出方法，是先做pH溶解度曲线，找到拐点，再依据漏槽条件配置溶出介质吧？ 孙老师答疑：pH依赖型药物是这样，难溶性药物是另种路子。难溶性药物如果在几种介质中溶解度还可以，满足漏槽条件，无需加入表面活性剂。如果很难溶，主要是通过寻找表面活性剂，达到漏槽条件。以前的理念认为有区分力需要达到漏槽条件，现在有种新的观点，我个人也是认可的，即原研制剂在这种溶出介质中，溶出度可以到达85%以上。有区分力并不是说溶解度。 为什么说做溶出要找有区分力的介质，是因为它受两个因素影响。一是药物的本身溶解度，二是制剂的因素。找漏槽条件就是为了把药物溶解度的因素排除，只剩下制剂因素，这样溶出才是制剂因素的体现。另外，任何事情不能从单一因素考虑，饱和溶解度和溶出是两个概念，不能单纯看溶解度。
问题二：有没有人做过辅料制粒，原料外加的工艺？这样的工艺怎样保证混合均匀性呢？ 孙老师答疑：一般来说，原料药外加，和颗粒确实很难混匀。我们会采取用细一些的筛网整粒，减小辅料颗粒和原料的粒径比，不要差太大。另一方面，原料药粉碎的细一点，比表面积大一些，有利于混匀。但这又是矛盾的，原料药粒径减少，它的流动性可能会变差，更不容易混合均匀。此外，设备也是很重要的，不同的设备混合能力不同。 另外一个方式，可以考虑使用吸附能力稍强一些的辅料，和原料药先混合吸附，再跟其他物料混合。这个方法有一个风险就是，可能吸附能力太强，使API溶出不了了。当然，还可以先筛出一部分细分，和API先混合，最好体积占到5%~10%，再与其他颗粒混合。切记颗粒不能太粗，至少要过24目筛网，因为生产上再过更细的筛网就很难过了。 实验室阶段可以用等量递加法混合均匀，但是生产上怎么等量递加呢？所以，研发阶段一定要考虑到实际生产情况。 问题三：F2因子是70还是90影响BE试验吗？ 孙老师答疑：个人觉得单纯看F2因子的大小没有意义。F2因子是0，BE也可能过；F2因子是100，BE也可能不过。个人觉得最根本的是看制剂、看处方、看工艺，在这个基础上再看F2因子才有意义。 |
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