|
原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。 这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。 FDA对仿制药多晶型的要求 FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。 FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。 且能够按照GMP要求生产。无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。 多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。 多晶型与生物利用度 原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。 因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。 药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。 对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。 对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。 此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。 多晶型与药品质量控制标准制定 如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。 按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。 如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量标准，则可以采用这些标准作为原料药多晶型的控制标准。否则，则需为原料药多晶型建立一个新的标准。 对于药物制剂,如果采用的原料药是热力学最稳定晶型或者与已批准的同一剂型使用相同结构的多晶型，则一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准；如果原料药为亚稳定晶型,由于生产工艺可能影响多晶型，则需要关注制剂制备及储藏过程中可能发生的晶型转化,FDA建议谨慎使用亚稳态结构。 在证明仿制药与原研药体内生物等效后，通常使用体外溶出度作为评价仿制药批间质量的标准。特殊情况下（例如难以建立制剂其他指标与晶型之间关系时），也需要考虑在制剂质量标准中制定晶型控制标准。 综上所述，仿制药开发，尤其是仿制固体制剂和混悬剂时，要考虑晶型对制剂的稳定性和生物利用度的影响，汇总为以下三点： 1. 仿制药的活性成分必须与原研药相同； 2. 仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效； 3. 仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实时，主药的晶型也可以和原研不同。
|
|
|
