孙亚洲老师谈制剂工艺研究中小试的重要性第二部分

du002 2016-12-19

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8月22日晚，孙亚洲老师在“医药信息新药开发群”对制剂研究中小试的重要性和群友进行了一个多小时的讨论，广大群友反响十分热烈，经过管理员对录音的整理，孙老师亲自校对，现在将孙老师讲话的第二部分刊发，全文将刊登在医药信息开发群公众号上供广大群友学习讨论。

没有一个药是一样的，我一直不太赞成建立研究平台的说法，大家研究多了会发现，一个药物一个样，哪怕最简单的一个药，例如一个药物的甲基，me too一个药，变成乙基，疗效就不一样了，疗效的都不一样的，你能保证生产上的性质就一样吗？你完全一个处方，一个工艺就能套用吗？也不见得。所以说，每个药物制剂都有各自的特点，要从3个方面，一个是原料药的性质，原料药的性质应该是全方面的，不仅仅是理化性质，也包括体内的药代动力学的性质，各个方面，全方面考虑。原料药、辅料、设备，三者一定要结合在一块儿，通盘考虑，任何一个事情发生变化都是相互影响的，不能说这个地方变了，其他的地方没有影响，这不太可能。只要变化了，就有影响，想办法把这个影响降到最低，怎么消除这个影响，怎么控制这个影响，这个问题是大家在做的过程中要去思考、解决的问题。

比如说我见到的一个处方，忘了是哪个药了，好像也属于是一致性评价的品种。是个BCS1类的高水溶性高渗透性的药物，规格10毫克，处方组成是乳糖、预胶化淀粉（水为润湿剂制软材），加点崩解剂、硬脂酸镁。这个原研药做的是溶散型的不是快速崩解型的，大家首先就要想到：对与一个BCS1类的，他为什么要做成缓慢溶散型而不是快速崩解的？这就是所谓有的时候谢老师还有其他好多人说过的一样“原研差你要做的跟它一样差”，因为这种片剂看起来质量很差，差什么呢？不同的点，因为它不是快速崩解型的，溶出的时候片剂颗粒要慢慢地脱落溶散，所以片之间的误差，RSD特别大，甚至到了15分钟，20分钟还有百分之十几甚至百分之二十多。实际上这种品种经常看到大家做的片子，快速崩解，两三分钟就崩解了，特别匀，5分钟就全溶出了，什么溶剂都全溶出了，片子间又特别匀。就说参比制剂的不好，但我觉得是大家领会错了谢老师等人的意思。

奉劝大家，碰到这种情况要想一想，他们为什么要做成这样？国外对于这样高溶解性的，快吸收性的，做成这样一般都是有原因的，是不是临床作用效果上不能太快了？比如对于降血压药，降血糖药，如果溶出太快了，血药浓度快速升高，作用效果过于剧烈，是不是会降压、降糖太厉害，而带来安全性方面的问题？有的药物胃刺激性比较大，溶出太快造成局部药物浓度过高，对胃的刺激太大。所以要想清楚其原因，为什么要做成这样！对于这种处方，他们有的人找我，说我怎么做都溶出得特别快，无法做到跟参比一样的溶出状态和结果。从参比制剂处方来分析，他出现这种慢速的溶散状态，处方组成不可能是崩解剂和乳糖能够实现的，问题应该就在预胶化淀粉上。预胶化淀粉有完全预胶化淀粉和部分预胶化淀粉两种。完全预胶化淀粉的粘性比较大，形成凝胶化，是个不崩解的。而部分预胶化淀粉既有粘性同时也具有崩解作用，国外的预胶化淀粉糊化的程度控制的较好，性质比较均一；而国内的会比较宽质量会差一些。那么有没有可能参比用的是完全预胶化淀粉和部分预胶化淀粉配合用的？或有可能采用的部分预胶化淀粉就可以有这种溶出特性？原研药的专利处方中硬脂酸镁的用量达到2.5%，远高于通常的使用量，是否是采用加入过量的硬脂酸镁大幅提高疏水性而导致片剂溶散缓慢！着眼点在哪里？就是根据它的临床作用的需求，从处方的组成合理去分析各个辅料特点，找到起关键作用的辅料。（补充：实测原研药的硬脂酸镁约为1.5%）

你要不把这个东西去分解去搞清楚，光一头扎进溶出杯里你怎么做都是失败。溶出一定离不开制剂，要以制剂为龙头好好的分析清楚分析透。比如说我公司开发的降血糖药物利格列汀片，这个制剂 5毫克的规格，原料药在250毫升各种pH溶剂中均可溶解，属于高溶解性药物，故溶出度的问题不大。它的处方组成是：甘露醇、预胶化淀粉（玉米）、玉米淀粉、共聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，处方也很简单，他同样也不是一个快速崩解型的，为缓慢溶散型的。这个药的处方前研究看了原料药的显微状态，测定了堆密度、粒度分布、休止角等。结果显微镜下看是球型的颗粒，那流动性应该特别好，但是休止角特别差根本就测不出来，在漏斗里就流不下去！为什么？是因为其原料药非常细，其粒径分布D90在8个微米以下，从而造成流动性极差，堆密度也只有0.28左右，非常蓬松。故不能单纯考虑球型粉末流动就一定好，需要综合考虑。因他的粒度太低了D90就8um，属于微粉化的范畴，决定了他的流动性很差，堆密度也只有0.2几，粉性特别差，因此需要的粘合剂的粘度就要高。

从处方组成来看，为什么用甘露醇？甘露醇流动性并不好，应该说如果采用乳糖可以更好地改善他的流动性。做项目研究人员问我为什么不用乳糖，因为这个药是个杂氮环的化合物含有伯氨基不能与乳糖配伍，原因是什么是因为乳糖里有含醛基的半乳糖杂质，会和伯氨反应出现杂质、颜色变黄。好多人对原辅料相容性不理解，以为是考察辅料与原料药之间的作用，实际上绝大部分不是辅料本身，而是辅料中带有的杂质影响到制剂的质量。

所以这个品种就不能用乳糖做稀释剂，而采用同样为水溶性辅料但流动性明显不如乳糖的甘露醇，另使用预胶化淀粉调节流动性。因此要想到是不是做的过程中应该要把原辅料的堆密度、流动性等测出来指导混合工艺。是把原料药与流动性好的辅料先混合，再与别的辅料混合，还是一起混合？生产上最好不要依次加辅料进行混合，因为无法在一个混合设备上实现操作，咋做呀？因此设计试验进行研究：将原料药分别与适量的稀释剂进行混合，以及与全部的稀释剂一起混合，测定各个粉末样品的基本物理性质，并用显微境（很可能倍数不够看不出来）或电镜扫描去看混合在一起的粉末状态。我猜的甘露醇结构可能是较为光滑，预胶化淀粉有可能为多孔性的、吸附性比较强的粉末，会把微小的8微米的原料药吸附在其周围，作为一个中间的载体而使药物的均匀性提高！

不能只停留在混合完了均匀性测定合格就完事了，要深层次的了解他的本质！比如说我拿电镜扫描去看药物细粉都跟谁在一块，是吸附在甘露醇上呀还是吸附在预胶化淀粉上呀！那如果说我们证实吸附在预胶化淀粉上，那么通过预胶化的形态是否能解释的通。这样我们是不是通过几个案例很快就能搞清楚了各种辅料的性质。只有各方面都深层次理解了他的本质，才能真正的把一个项目去做好，不是光停留在看表面现象，一天到晚无数次做溶出度。甚至很多人从小试开始就在作无数的溶出曲线对比。不同的设备放大都不一样，采用小试样品做无数溶出曲线对比有什么意义啊？

所以在小试阶段做溶出是要做不是不要做，一定要做！但不是做4条或更多条曲线的对比，小试上最重要是找出有区分力的条件，拿这个有区分力的条件进行处方工艺的筛选基本就够了，你做到一定的批量处方工艺基本确定时再去详细对比。特别是你到了大生产样品出来了，才是最重要，那才是真正要去全面的比。我现在碰到的大多恰恰相反了，无数次的扣小试样品的溶出度曲线，到真正放大了反而不管了，做溶出就按照标准取一个点就完事了，这不是本末倒置吗！因为看的就是最终的大生产这个样品是不是跟原研的一致性。

建议大家参考孙亚洲老师文章继续学习

孙亚洲老师谈制剂工艺研究中小试的重要性第一部分

药品注册的CTD格式文件及新药注册技术要求、常见问题解析（第三部分制剂部分）

孙亚洲老师简介

1985年7月--1998年1月国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室

1998年2月－1999年3月北京红惠医药发展有限公司药物研究所任所长

1999年4月－2003年4月北京巨能实业有限公司生命技术中心任副主任

2003年4月－2005年8月北京昭衍博纳生物技术有限公司总经理

2005年8月- 至今北京亚欣保诚医药科技有限公司总经理

兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司技术总监

2015年8月起兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心）副主任兼药学部负责人，担任北京锐业制药、北京柏雅联合药物研究所、北京颐悦医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员。

电话：13810652665