病史简介 第一次就诊 患者,63岁,白人男性。因咳嗽2年就诊,既往无吸烟史。 患者两年前曾去过南美旅游,并有过一次上呼吸道感染。此后患者出现干咳,夜间加重。家庭医生予以抗生素治疗后无改善,改用沙美特罗联合氟替卡松雾化吸入后,症状稍有好转。 患者既往有5年的间歇性关节肌肉痛、2年盗汗史(就诊时已完全缓解)。关节痛主要累及颈、肩、腕、手、髋和踝,每次发作持续约2周,之后可完全缓解。最初2年,患者就诊于风湿科,查抗核抗体(类风湿因子、可提取的核抗原、抗环瓜氨酸肽抗体)、HLA-B27阴性;PPD试验阴性,肺影像学检查及腹部B超无阳性发现。患者还有双下肢凹陷性水肿史2年(考虑静脉淤血),并因此使用加压弹力袜。患者无吸烟史,仅有极少量饮酒;无宠物饲养;平素按需使用雾化吸入剂以及布洛芬。 辅助检查:肺功能测试:结果无殊,流速-容量曲线正常;支气管激发试验阴性,乙酰甲胆碱最大吸入剂量16mg/ml时FEV1下降9%,占预计值89%。胸部CT示轻度支气管扩张,无其他异常。 患者拒绝行食管PH监测,但是同意接受PPI治疗。
三年后的第二次就诊 此后的两年半里,患者并未进行随访,因此他的咳嗽情况不得而知。两年半后,患者出现了新的症状:肠道胀气、饱胀感和少量腹泻,当时患者未予重视。此后腹泻在6周内逐渐减轻,胀气则在数月内逐渐缓解。患者认为这是因为他增加了膳食纤维的摄入。消化道症状出现两个月后,患者突发严重腿疼至难以行走。数日后疼痛有所缓解,但是仍有肌肉关节痛并伴有间歇性咳嗽,服用PPI后,症状无缓解。 腿疼发作一个月后,患者又出现了严重的头痛。头疼持续了两天,并且出现一过性的双目失明。患者因此于急诊就诊,查CRP:44.7 mg/L↑(<3mg>3mg><25mm ),血红蛋白135g/l,白细胞计数8.7?10^9/l,n%:84%,l%:10.3%,血电解质和肌酐正常,头颅ct正常。故初步诊断为颞动脉炎及风湿性多肌痛。患者开始服用泼尼松60mg="">25mm> 2天后患者头痛缓解,未再出现失明。数周后颞动脉活检报告示未见血管炎表现。考虑到患者神经系统症状在服用泼尼松后迅速缓解,患者继续服用泼尼松并随访了数月。患者表示他的慢性肌肉关节痛有了显著的缓解,咳嗽和长时间站立后的下肢水肿也有了轻微缓解。但是当泼尼松逐渐减量至10mg qd时,患者的咳嗽和关节痛加重,而神经系统症状没有复发,患者再次至呼吸科就诊。 意外的发现 患者就诊于呼吸科,查胸腹部CT提示轻度间质性肺水肿和轻度双侧胸膜渗出,肺主动脉直径扩张至30.9mm,少量心包积液;腹部数个肿大淋巴结,考虑淋巴瘤可能大,近端空肠局灶扩张不良,肠壁增厚(见图1)。查体未触及浅表淋巴结肿大。因高度怀疑淋巴瘤,建议行剖腹探查及淋巴结切除活检术。 图1:患者CT冠状位重建,示肠系膜边缘淋巴结肿大,大小见图示。 活检结果提示革兰阳性杆菌,考虑Whipple病可能性大(图2)。直接16s基因测序鉴定出了Tropheryma whipplei的DNA。淋巴结活检示肉芽肿性炎症伴大量泡沫细胞,PAS染色阳性,形态学特点符合T. whipplei。患者血培养阴性。 图2:活检结果 图A(低倍镜,伊红苏木精(HE)染色)示腹腔淋巴结显著异常,正常结构消失,代之以大量巨噬细胞(部分泡沫细胞化),偶见巨细胞。图B(高倍镜,HE染色)示泡沫细胞伴嗜酸粒细胞。图C(高倍镜,过碘酸希夫(PAS)染色)、图D(高倍镜,WS法银染色)示大量胞内微生物,其形态学符合Tropheryma whipplei。 请感染科会诊后建议患者使用静脉头孢曲松2周,续以口服TMP-SMZ片(160mgTMP + 800mg SMZ)bid,泼尼松逐渐减量后停用。随访两周后,患者新发心脏收缩期杂音。心超提示二叶式主动脉瓣左室面有一活动性赘生物(长7mm,宽6mm)、轻度主动脉狭窄以及中度主动脉瓣关闭不全,收缩期肺动脉压不能测量(图3)。患者此时没有发热、心脏病症状或是感染性心内膜炎的栓塞症状。患者三次血培养阴性。 图3:经食管心超示主动脉瓣无冠窦有一活动性赘生物。 请心内科会诊,考虑赘生物为Whipple病的并发症可能性大,建议抗菌药物治疗并随访。开始抗菌药物治疗两周后,患者的咳嗽、水肿、肌肉关节痛以及疲乏感完全缓解。多次心超提示赘生物在开始治疗后六个月时治愈,并遗留有瓣膜返流(图4)。 图4:开始治疗后6个月,经食管心超示主动脉瓣无冠窦的活动性赘生物已消失。 病例点评 成人咳嗽持续超过8周称为慢性咳嗽,这是临床上常见的症状,其常见的病因是支气管扩张、胃食管反流综合征(GERS)、嗜酸粒细胞性支气管炎以及上呼吸道咳嗽综合征(UACS,又称鼻后滴漏综合征,PNDS)。
UACS/PNDS
对于非吸烟人群,常见的原因则包括了GERS、哮喘以及UACS,(编者按:除此以外,长期接触粉尘、服用ACEI以及慢性心功能不全也是引起咳嗽的重要原因。)然而这些都不是本例患者的病因。患者除了咳嗽以外的其他症状(水肿、关节肌肉痛、盗汗、腹泻、头痛等)也表明他所患的是一种全身性的疾病。在本例患者中,Whipple病才是真正的病因。 Whipple 病
尽管咳嗽在许多Whipple病患者中都可以见到,但是Whipple病却是慢性咳嗽的罕见原因。咳嗽是本病例的核心症状。在一个小样本研究中,有呼吸系统症状的Whipple病患者常见的症状包括气短、干咳,影像学表现则有肺间质性病变、胸膜渗出以及纵隔淋巴结肿大。 本例中病人是在淋巴结活检后偶然间发现T. whipplei 而诊断出Whipple病的,其他可用于诊断的方法还有胃镜活检和免疫组化染色。 活检镜下肉眼表可见浅黄色的十二指肠粘膜以及淋巴管扩张,镜下可见肠粘膜固有层内含大量吞噬有PAS染色阳性杆菌的泡沫细胞;由于分枝杆菌也可为PAS染色阳性,故可行抗酸染色以资鉴别。PAS染色阳性的吞噬细胞可于细菌完全清除后持续存在数年,其存在不代表治疗失败。国外尚有T. whipplei 特异性抗体供免疫组化染色,其阳性早于PAS阳性泡沫细胞的出现,且可用于疗效判断。除消化道活检外,大部分患者的粪便、唾液以及有肺部受累者的支气管肺泡灌洗液中也可检出T. whipplei。 PCR法检测16S核糖体RNA基因具有很高的特异性和敏感性,但是这不能用于单独诊断Whipple病。对于局限型whipple病不伴有消化道累及者,受累器官样本的活检以及PCR检测是唯一的确诊方法,此时胃镜活检及粪便、唾液检验难有阳性发现。培养对本病的诊断没有很大的帮助,因为T. whipplei 生长很慢并且需要特殊的培养技术。血清学检测不具有特异性。 目前关于Whipple病治疗的随机队列研究尚未得出结论,主要是通过病例研究来指导治疗。一线治疗方案为头孢曲松2g qd 共2周,继以1年的复方新诺明 960mg bid,其治愈率高于单用四环素类药物,尤其是累及中枢神经系统时更是如此。对于磺胺类药物过敏的患者或是坚持单纯口服药物治疗的患者,多西环素加羟氯喹可能是头孢曲松加磺胺类药物的替代方案。值得注意的是,近年来一些体外药敏试验已经报道了磺胺耐药菌的出现,其耐药性具有地域差异。单纯抗菌药物治疗对于Whipple病相关的心内膜炎往往是有效的。 Whipple病另一个著名之处在于它常常“伪装”成其他炎性疾病(比如结节病),因此许多患者往往会接受糖皮质激素治疗。尽管有些文献报道了应用糖皮质激素后,相关症状缓解,但更多的文献则报道了应用激素后的症状恶化。治疗前应用免疫抑制剂除恶化症状、缩短前驱期外,还是治疗后免疫重建反应综合征发生的危险因素。鉴于T. whipplei感染者(包括带菌者)的常见性,国外有学者建议在应用免疫抑制剂以前常规筛查Whipple病。 这个病例展示了识别Whipple病的困难之处,它的罕见性以及临床表现的非特异性往往导致了诊断的滞后(部分病例在症状出现2-6年后才被诊断)。因此,对于不明原因的关节痛、有消化道或全身性症状的患者,都应该想到慢性T.whipplei 感染的可能性。 原文:Damaraju D, Steiner T, Wade J, Gin K, FitzGerald JM. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. A Surprising Cause of Chronic Cough. N Engl J Med 2015 2015-08-06;373(6):561-6. 参考文献: 1. Marth T. Systematic review: Whipple's disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015 2015-04-01;41(8):709-24. 2. Marth T, Moos V, Muller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple's disease. LANCET INFECT DIS 2016 2016-02-05. 翻译及编辑:大白猫的小白鼠 校对:蛋蛋 审阅:虞胜镭 专家审核:金嘉琳 |
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