尿激酶有望成为微创手术联合纤溶清除脑出血的理想药物

hlw909 2016-07-20

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据国家卫计委公布的数据显示，脑血管病首次超越恶性肿瘤成为中国疾病第一大死因。特别在农村地区，脑血管病致死率、致残率高居所有疾病之首。外科手术清除脑内血肿是目前重症脑出血救治的主要方法，其中采用微创手术方式并联合纤溶药物液化清除血肿的手术方式具有手术时间短、创伤小等优点。目前，国外常用的血块纤溶药物是tPA，不仅价格较昂贵，并且近期有研究报道tPA可能引起迟发脑水肿以及神经损伤，而另一种价格较便宜的常用纤溶药物尿激酶（uPA）的疗效还不够清楚。因此，我科脑血管病课题组谭强，陈前伟等在国际上首先采用脑出血动物实验模型比较了尿激酶和tPA的疗效及副作用。他们发现两种药物均能有效减小脑内血肿体积，且尿激酶在脑水肿及神经保护方面可能更具优势，提示尿激酶有望成为将来脑出血患者纤溶治疗的理想药物之一。该项目研究获得国家自然科学基金和973课题资助，研究结果已刊登在最新一期的Journal of Neurosurgery。

特此感谢神外资讯编译报道并获准转载。

【Ref: Tan Q, et al. JNeurosurg. 2016 Apr 22: 1-10. [Epub ahead of print]】

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）是一类危害性很大的脑卒中，在临床上开展的立体定向下血肿吸除术结合血肿腔内纤溶治疗ICH，具有创伤小、疗效好的优点；组织纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogen activator，tPA）作为ICH纤溶药物已有多年，但有继发水肿和炎症反应以及损伤神经组织的风险。近年来，一类较为古老的药物--尿激酶纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）再次受到关注，但对这两种药物的疗效还没有对比研究。中国重庆第三军医大学西南医院神经外科的Qiang Tan等在大鼠ICH模型中比较tPA与uPA的治疗效果，文章发表在2016年4月的《JNeurosurg》在线上。

SD大鼠麻醉后，通过立体定向仪向右侧尾状核注射100ul自体动脉血，制作ICH模型。接着，将ICH大鼠随机分为三组，向血肿内分别注射2ul生理盐水、2ul tPA或2ul uPA；封闭骨孔，皮肤缝合后观察3天。行MRI扫描评估血肿大小和周围脑组织水肿情况，行为学测试观察神经功能变化。大鼠处死后，取脑称重计算脑组织含水量；Evans蓝染色评估血脑屏障受损情况；提取RNA和测定蛋白MMPs、血脑屏障连接蛋白ZO-1和NF-κB等指标。

研究结果如下：

①血肿大小和脑水肿程度：MRI扫描可见，无论uPA还是tPA均显著减少血肿量和水肿程度，但是uPA在减轻血肿周围水肿方面更加有效（7.42±3.31比12.15±4.64mm³，p<0.05）；同时，uPA显著减少同侧脑组织含水量（79.84±0.41比80.89±0.68mm³，p<0.05），而tPA则无法达到如此显著的效果（图1）。

②对血脑屏障保护和神经功能恢复的作用：与tPA相比，uPA可显著减少Evans蓝的渗出（69.34±22.62比87.31±26.78mm³，p<0.05 ），显示对血脑屏障保护作用更强（图2）；无论uPA还是tPA与生理盐水比较，表现出神经功能得到一定程度改善的效果，而uPA组疗效更佳显著。

③MMPs和血脑屏障连接蛋白表达：仅有uPA比生理盐水显著地抑制MMP-2mRNA的表达（p<0.05），tPA组的MMP-9表达明显高于uPA组（1.03±0.23比0.87±0.05，p<0.05）；western blot分析显示类似的蛋白表达情况。uPA与tPA均有效地阻止血脑屏障连接蛋白ZO-1和claudin-5的降解，但uPA的效果更加显著（p<0.05）。

④NF-κB信号通路激活状态：tPA作用下，p-p65的表达上调显著地高于uPA的作用（0.5474±0.1592比0.3158±0.1054，p<0.01 ），提示tPA会激化血肿周围脑组织炎症反应。

图1. tPA与uPA在ICH中减少血肿量和脑水肿的作用对比。A. ICH大鼠在tPA与uPA处理后的MRI-T2相上的信号差异对比；星号为ICH，箭头所示为血肿周边脑水肿；B. 脑水肿体积对比；C. 血肿体积对比；D. 同侧脑组织水分含量对比。

图2. uPA与tPA对血脑屏障保护作用对比。A. 共聚焦显微镜显示同侧脑组织血管周围Evans蓝渗出情况对比；星号代表ICH，虚线代表放大观察的区域；B. 血管周围Evans蓝渗出量对比。

综上所述，该研究在大鼠ICH模型上进行uPA与tPA治疗的疗效对比，两者在减少血肿量上有类似的作用，但uPA能更加有效地消除血肿周围脑水肿，保护血脑屏障和改善神经症状。需要更多的大动物模型和临床试验进一步验证uPA在脑出血救治中的纤溶效果和安全性，尤其是与目前最为常用的tPA进行对比。在未来临床实践中，uPA可能有更加广泛的应用前景。