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牵牛花在早晨4时左右开放，晚香玉在晚7时香味最浓，合欢花的叶片在夜间下垂，白天竖起。大自然界，动物有冬眠、夏蛰、洄游，植物有发芽、开花、结实，这种生物活动的节律现象称为生物钟。 人体也有生物钟，人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性。如正常自然分娩较大多在早晨5-7时之间；病人死亡较多在早晨1一6时；体温高峰多在下午3一6时；女孩第一次月经来潮往往在晚秋和初冬；男子辜丸酮的含量一般在9月份达高峰；甚至白细胞数量、血压、心率也有昼夜节律性变化。总之,人的一切生理活动都存在客观的生物节律性,若节律异常即可能导致病理性变化。 人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的, 这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢等。现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律( 生物钟) 有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。 许多药物在1天中有最佳用药时间, 择时用药可发挥最佳疗效。下面这些药物，你是否在临床经常用到呢？嘱咐患者按“时”吃了吗？ 糖皮质激素类药 人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律, 其分泌高峰在早晨7 ～ 8 时, 必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时, 将1 天的剂量于早晨7 ～ 8时用药或隔日早晨1次给药, 可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制, 减少肾上腺皮质功能下降, 甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC, 即使剂量并不大, 次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。有人观察到1 天4次以相同间隔给予强的松龙2.5 mg, 可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%, 而在清晨1次给予10 mg, 则几乎无影响。 抗高血压药 人的血压在1 天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态, 即9 ～ 11时、16 ～ 18时最高, 从18时起呈缓慢下降趋势, 至次日凌晨2 ～ 3 时最低, 老年高血压患者这种节律尤为显著。 一般降压药物的作用是在服药后0.5 h出现, 2 ～ 3 h达峰。因此, 高血压病人应将服药时间由传统的1天3次改为上午7时和下午14时两次为宜。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药, 中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。尼群地平、卡托普利均以清晨1次顿服2片为好。老年高血压患者, 如清晨1次顿服效果不满意, 至下午仍有血压高峰出现, 可在下午15 时左右再加服1片。吲达帕胺、美多洛尔、氨氯地平、珍菊降压片等, 以上午9 ～ 10时或下午14 ～ 16时服用为宜。胍乙啶在上午服用疗效最好, 但引起直立性低血压的不良反应也最明显, 而在下午应用, 却又不足以降低血压, 故上午应减少用量, 下午则需增加剂量。 强心苷类药 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高, 比其它时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雪和气压低时, 人体对强心苷的敏感性显著增强, 如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量, 否则易出现毒性反应。 抗心绞痛药 心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6 ～12时, 而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。研究证明, 三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉, 治疗心绞痛, 而在午后使用同样剂量则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证明, 单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12 时对患者的心电图ST段具有最有利的影响, 用药后5 ～ 6 h药效可达到最高峰。所以建议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用硝酸盐类药物。β 受体阻滞剂普萘洛尔, 上午8时和12时服用, 可大大减少患者的心搏数, 抑制心脏病发作, 而在午夜2时使用则影响较小。 他汀类调血脂药 该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶, 而阻碍肝内胆固醇的合成, 同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达, 故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成, 所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有:辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。 抗肿瘤药 肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛, 第2 个生长小高峰在22 ～ 23 时, 而正常细胞则是下午16 时生长最快, 应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。因此肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行, 这时疗效最好, 不良反应最小。同时, 肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性。如阿霉素, 晚上6时使用, 毒性最小, 肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好。甲氨蝶呤在6时服用, 毒性最大, 24时服用, 毒性最小(疗效也最小), 可在10 ～22时之间给药。卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低, 平均存活期最长, 且用药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组,说明此时用药对骨髓毒性较低, 而下午2 时给药死亡率最高。 抗微生物药 实验表明, 氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大, 该类药物的毒性是白天低, 晚间高, 与血药浓度密切相关, 可将白天剂量增加, 晚间剂量减少。青霉青类注射剂, 夜间做皮试, 过敏反应比白天强烈, 故此类药物尽可能在白天使用, 安全性高;半合成青霉素, 上午10时服用, 血药浓度比晚上10时服用高2 倍, 抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹服用, 使药物通过胃时不致过分稀释, 达峰时间快, 疗效佳。抗结核药属于浓度依赖型杀菌药, 可采用早晨餐前1次服用的“冲击疗法” 。 解热镇痛及抗炎药 吲哚美辛的吸收率以7 ～ 8时最高, 19 ～ 20时最低, 而前列腺素酶在晚间活性较强, 为使风湿、类风湿病患者易于接受, 减少不良反应的发生, 晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大, 在6时口服1.5 g, 其体内消除速率慢, 半衰期长, 药效高。水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异, 7时服药后所需排泄时间最长, 19时服药后所需排泄时间最短, 尿药排泄速率最快, 药物在体内存留的时间短。 抗组胺药 早晨7 时给予赛庚啶, 疗效可维持15 ～ 17h。若在下午19时给药, 疗效只维持6 ～ 8h。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药, 也以早晨服药疗效最佳。 平喘药 支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时为发作高峰, 此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下, 乙酰胆碱和组胺浓度增高, 气道阻力增大诱发哮喘。故平 喘药应采用日低夜高的给药方案。如β 2受体激动剂特布他林晨8时为5 mg, 晚8时为10 mg, 可有效控制哮喘发作;又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16 mg, 也能获得较好疗效。而氨茶碱以早上7时应用毒性最低, 效果最好 。 抗溃疡病药 抗酸剂如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后1 ～ 3 h和临睡前服用最佳, 因该类药物餐后服用, 其排空延缓, 具有更多的缓冲作用。而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可于早晚各1次或睡前1次服用效果更佳。质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8时1次顿服, 可提高疗效, 减少副作用。胃粘膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、胶体果胶铋等需半空腹服用, 且不能和抗酸剂同服;硫糖铝不能与四环素、西咪替丁同时服, 会干扰这些药物的吸收, 应间隔2 h以上。 降血糖药 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性, 在早晨有一峰值(即黎明现象), 非糖尿病人无此节律性。胰岛素的降血糖作用, 不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律, 即在凌晨4时对胰岛素最敏感, 尽管如此, 糖尿病人在早晨的用量还需增加, 因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差), 而且其作用增加的程度较胰岛素更大。磺脲类降血糖药宜餐前30 min服用, 当餐后血糖升高时, 该类药物的血浓度正好达峰。经观察甲苯磺丁脲的药物半衰期以8 时给药较长, 服药0.5 h的降血糖幅度明显大于18时给药者。双胍类药物宜餐后服用, 有利于刺激外周组织利用胰岛素。阿卡波糖宜餐中服, 可抑制食物中糖的吸收。 利尿药 氢氯噻嗪宜早上7时服用, 不良反应最少。呋塞米于上午10时服用, 作用最强。其它类药:抑郁症有暮轻晨重特点, 故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。正常人在19 ～ 20时服用铁剂的吸收率较7 ～ 8时服用高出1倍, 疗效增加3 ～ 4倍。吗啡以15 时给药镇痛作用最弱, 21时给药镇痛作用最强;哌替啶早晨6 ～ 10时肌注较18 时肌注的药物吸收率高出3.5倍。上午使用免疫增强剂, 易出现发热、寒战和头痛, 晚上用药, 副作用少,且疗效不减。 每种药物都有各自的最佳用药时间 一时记不住，记得转发或收藏备用哦！ 参考文献： 郭敏, 李奎臣.时辰药理学指导临床合理用药[ J] .现代中西医结合杂志, 2001, 10(23):2329 赵学伟, 钱叶勇.糖皮质激素引发骨质疏松的机理及对策[ J] .中国医院药学杂志, 2002, 22(12):755 丁英儿.时辰药理学与临床合理用药[ J] .中国医院药学杂志,2003, 23(10):627 医客独家整理 |
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