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一、引言 母婴传播是HBV感染的主要途径[1]，在我国，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通过母婴传播途径感染的[2]，因此，阻断母婴传播是控制我国乙肝流行的关键手段。如何更好地实施母婴阻断，目前国内外尚未达成完整的共识，本文就非特异性预防治疗、特异性治疗方法、母婴传播方案选择以及阻断疗效评价等加以论述，以期最终达成HBV母婴传播阻断共识。 二、非特异性预防治疗 1、孕前咨询指导： 对于慢性HBV感染且希望怀孕的女性，若妊娠前符合抗HBV治疗指征者，可给予抗病毒治疗，待抗病毒应答后停药满6个月方可考虑妊娠。对于不符合抗HBV指征的患者，如其HBV DNA载量较低（HBsAg阳性患者HBV DNA小于10^5拷贝/ml，或HBeAg阴性患者HBV DNA小于10^4拷贝/ml），无明显肝脏纤维化，此类患者可推迟至分娩后再进行抗病毒治疗。此类患者在妊娠过程中应监测HBV DNA，如患者HBV DNA上升至大于10^7拷贝/ml，则应在妊娠中晚期应用妊娠B级药物降低HBV DNA载量，减少母婴传播风险。 2、提倡健康的生活方式：提高孕产妇的健康防治知识：孕期应增加营养，避免过劳，均衡营养，加强身体锻炼，限制剧烈运动，避免腹部碰撞挤压和震荡，保护胎盘屏障，避免高危行为，戒烟酒。 3、正规产检和肝脏检查：整个妊娠的产前检查一般要求是9～13次。怀孕初期即应进行初次检查，停经28周以内，每隔4周检查1次，怀孕28～35周间，每隔2周检查一次，35周以后每周检查1次。HBV感染孕妇是高危孕妇，应适当缩短产检时间，有异常情况，必须按照专科医生推荐的复诊日期定期检查。产前检查时，医师要详细询问孕妇以往月经周期和全面健康情况，有否有不良分娩史，认真询问近期有无发热、感染病史及有无肝功能异常的病史，全面评价肝脏的健康状况，预测能否安全度过孕期。 4、分娩期措施：注意产时补充能量，减少产妇体力消耗。轻症肝炎患者按产科指征选择分娩方式。重症肝炎孕产妇，积极保守治疗24～48小时后，行剖宫产术分娩。分娩时防止产道损伤，避免或减少新生儿产伤、窒息及羊水吸入，减少母婴传播。 5、产后迅速脱离污染环境：导致母婴传播的因素包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中，因此，新生儿娩出后应立即流动温水清洗，使其尽快脱离污染环境，减少感染机会。 三、特异性治疗方法 （一）免疫治疗 HBeAg阳性和阴性孕妇经母婴传播导致婴儿HBV感染的概率分别约为90%和40%。经胎盘的传播在母婴传播的构成比≤5%。导致经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg高滴度、HBV DNA高载量。对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制水平高低，围产期传播的机会不会因生产方式而改变。新生儿在产后24小时内接种HBV疫苗可以使母婴传播的风险减少约80%，且应在产后24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小时之内）有助于降低母婴传播的风险。 1、主动免疫——HBV疫苗 一项Meta分析[3]显示，与未接种HBV疫苗的婴儿相比，接种过HBV疫苗者发生母婴传播的相对风险为0.28（95% CI：0.2–0.4）。单独HBV疫苗（即不用HBIG）主动免疫可用于一些孕妇HBsAg检测困难的偏远地区。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果表明，对HBsAg和 HBeAg双阳性母亲所产的新生儿，在出生后12小时内不给予HBIG，而按照推荐方案给予3～4次的HBV疫苗注射，可以预防70%～95%的围产期HBV感染[4,5]。HBV感染高流行地区的调查研究显示，出生后立即注射首次HBV疫苗、第2次在1～2月龄、第3次在6～8月龄注射，可产生高效的主动免疫效应[6-8]。在孕妇管理方面，所有孕妇应在妊娠早期常规检查HBV标志物。过去6个月内曾经有一个以上或者有HBsAg阳性的性伴侣者，应在分娩时予以复测[9]。 2、被动免疫——乙型肝炎免疫球蛋白 一项Meta分析显示，与单用疫苗的新生儿相比，加用HBIG被动免疫则可更进一步减少HBV感染的相对风险(0.54, 95% CI 0.41～0.73)[3]。出生后12～24 h内接受HBV疫苗和HBIG被动免疫，随后完成2～3次连续疫苗注射，可有效预防HBsAg和 HBeAg双阳性的急性或慢性HBV感染孕妇的母婴传播，其有效率可达85%～95％[10]。虽然临床试验已肯定接种HBV疫苗和HBIG仅在出生后24h内有效，但研究表明，暴露后72h内给予HBIG亦可提供保护作用。HBsAg阳性/HBeAg阴性的母亲所产新生儿接受HBV疫苗和HBIG后预计可以获得与HBsAg、HBeAg双阳性母亲所产新生儿相同水平的保护作用。 （二）抗HBV药物及其生殖安全性研究 干扰素类和核苷（酸）类药物是目前治疗乙型肝炎的主流药物。大量的临床研究表明，干扰素类和核苷（酸）类药物可基本解决自然状态下急性乙型肝炎的慢性化倾向问题，可以使约80%的慢性乙型肝炎患者的病理过程趋向稳定和逆转。一些临床研究资料提示，核苷（酸）类药物治疗对乙型肝炎相关的失代偿性肝硬化和重型肝炎也有一定疗效。 1、替比夫定（telbivudine,LdT） 在生殖毒性研究中，雌雄大鼠暴露于人类推荐治疗剂量14倍的LdT时，未观察到有损害生育能力的证据。在临床前研究中，未观察到LdT有致畸作用，亦未发现LdT对胚胎的发育有不良影响。对妊娠大鼠和家兔的研究显示，LdT可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在暴露剂量分别高出人类推荐治疗剂量的6倍和37倍时，未观察到LdT对胎仔有损害的证据。 LdT治疗妊娠期乙型肝炎临床研究的文献较少，它对人类的生殖和发育毒性还需要进一步观察。国内一项研究观察了妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后对胎儿宫内感染的阻断作用[11]，治疗组31例，自妊娠28～32周开始接受LdT治疗，直到分娩后30天；对照组30例，自妊娠28～32周开始接受同步观察，但不接受LdT治疗，所有婴儿在出生后6小时内和30天均接种HBV疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并且在接种HBV疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白之前和7月龄时采股静脉血检查血清乙型肝炎标志物和HBVDNA，结果显示，治疗前两组孕妇血清HBV DNA水平之间无显著性差异，但分娩前治疗组孕妇血清HBV DNA显著低于对照组。治疗组和对照组新生儿出生时血清HBsAg阳性率分别为6.5%和16.7%，两组间无显著性差异；但7月龄时血清HBsAg阳性率分别为0和13.3%，两组相比有显著性差异。治疗组和对照组新生儿出生时分别有8例和9例出现血清肌酸激酶水平升高，未发现母婴有其他不良反应，提示在孕晚期接受LdT抗病毒治疗可安全、有效地阻断HBV的母婴传播。 2、替诺福韦 (tenofovir, TNV) 动物实验表明，妊娠3～21周的恒河猴暴露于人类推荐治疗剂量的25倍时，未发现其胎儿显著的发育异常，但观察到有轻微的骨质疏松。在多种动物（猴、鼠和犬等）应用大剂量的替诺福韦酯，婴幼儿动物和少年动物可发生可逆性的骨质矿化障碍、骨密度减低和骨质软化。 临床研究对606名孕妇在妊娠头3个月内使用TNV，对336名孕妇在妊娠在3～6个月内使用TNV，结果不仅显示孕妇的HBV DNA得到了有效的抑制，且无明显的副作用。妊娠头3个月内使用TNV的孕妇婴儿出生缺陷率为2.3%，3～6个月内使用者为1.5%，与未使用核苷类药物的对照组是相似的[12]。最近美国报道78例艾滋病患者在妊娠期使用TNV，她们的78名新生儿均未获得HIV感染且均未显示有毒性反应[13]。 3、拉米夫定（lamivudine,LAM） 动物实验中未发现LAM有明显的生殖毒性。大鼠和家兔分别给予LAM达到人类临床推荐剂量的60倍时，均未显示明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人类临床推荐剂量血药浓度相近时，其早期胚胎病死率升高；但当大鼠血药浓度达到人类临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见早期胚胎病死率升高。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，LAM可通过胎盘进入胎仔体内，但均未显示出明显的致畸作用。 LAM用于治疗孕妇慢性HBV感染已有较长的历史，但迄今尚未见到拉米夫定相关的生殖毒性和胚胎毒性的临床报道。一项38例HBV感染且已怀孕的妇女，在整个妊娠期内持续服用LAM的临床对照研究显示，未发现妊娠并发症及胎儿缺陷事件，并且无围产期HBV传播事件发生，其HBV感染率与采用常规主动和被动免疫的相同人口相比无明显差异。并且抗病毒治疗的38例孕妇中，有35例无HBV病毒血症，并有10例(26.3%)获得HBeAg血清转换。2例孕妇在妊娠期选择停止拉米夫定治疗，结果在第6个月进展为活动性肝炎（ALT异常）[14]。在一项多中心临床对照试验中，89例和61例慢性乙型肝炎患者于妊娠32± 2周至分娩前后4周分别接受LAM治疗和同步随访，所有婴儿出生后均接种HBV疫苗，部分婴儿出生24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白200U，婴儿出生后52周检测乙型肝炎病毒学指标，结果显示LAM组母亲血清HBVDNA不可检测率（98%）显著高于对照组（31%）；拉米夫定组婴儿血清抗-HBs阳性率（84%）显著高于对照组（61%）；两组母婴不良事件发生率相似，均无严重不良事件发生[15]。提示妊娠晚期使用LAM抗病毒能够安全、有效地降低母亲血清HBV DNA载量，降低HBV的母婴传播风险。 4、其他抗病毒药 （1）恩替卡韦（entecavir,ETV）：在人类推荐剂量的35倍时，ETV会导致啮齿类和犬出现了输精管的退行性改变。在人类推荐剂量的3100倍时，ETV会致大鼠胎鼠体重降低、鼠尾和脊椎形态异常及骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到胎鼠有多余的腰椎和肋骨形成，且大剂量亦可致胎兔骨化水平降低及多余的肋骨形成。 （2）阿德福韦(adefovir, ADV）：妊娠期大鼠静脉注射ADV的剂量为人类推荐治疗剂量的38倍时，不仅能够产生明显的母体毒性，而且能够观察到胚胎毒性和胎仔畸形，表现为全身水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结的发生率增高。 （3）干扰素类药物：动物实验表明干扰素-α和-β具有明显的生殖毒性，表现为剂量相关的排卵停止和流产。临床亦有导致人类先天畸形及先兆流产的报道[16]。 因此，不主张在妊娠前6个月以及妊娠的任何时期采用ETV、ADV或干扰素类药物治疗HBV感染的孕妇，也不主张采用这3种药物预防HBV母婴传播。 （三）抗HBV药物的妊娠分类 HBV携带状态与围产儿死亡率、先天性畸形和低出生体重之间存在显著相关性，孕妇HBV载量状态是不良围产结局的独立危险因素[17]。尽管肝炎可能在分娩后突发，但在妊娠期多数慢性HBV感染孕妇肝脏病变程度较轻。目前对于已经感染HBV、但又希望怀孕的妇女尚缺乏理想的管理措施，美国FDA将用于抗HBV药物分为妊娠B类和妊娠C类两大类（见表1）。 表1. 美国FDA批准治疗慢性乙型肝炎药物的妊娠分类
注：A类药物：对照研究未见到对胎儿有明显危害的迹象; B类药物：现有的动物研究（没有人类对照研究）或动物风险研究证实无致畸型/胚胎风险的发生，但未得到人类对照研究的肯定; C类药物：在动物研究中有致畸型/胚胎风险发生，没有人类对照研究; D类药物：具有对胎儿危害的确凿证据,但孕妇用药后有绝对的好处(利大于弊); X类药物：有确凿证据表明会导致胎儿的危险,并且在孕妇中使用所产生的风险明显大于任何可能的收益(弊大于利)。
四、母婴传播阻断方式的选择 （一）产前阻断 1、抗病毒治疗 对于HBV感染又希望怀孕的妇女的治疗，取决于疾病的严重程度和HBV DNA水平，并且需要做到个性化，可依据下列路线图选择抗病毒治疗方案[18]。 如果HBV DNA水平较低，即HBV DNA <5 log="">（HBeAg阳性）或HBVDNA <4 log="">（HBeAg阴性），且无明确的肝纤维化，可以推迟到分娩后再开始治疗，以避免胎儿暴露于治疗药物中，但在分娩前3个月应该反复监测HBV DNA水平，如果患者具有很高的病毒血症(HBV DNA >7 log copies/mL)，在分娩前3个月可采用“B”类药物合理治疗，分娩后可采用正规的治疗方案。 如果HBV DNA 水平很高，即HBV DNA >5 log copies/mL（HBeAg阳性）或HBeAg>4 log copies/mL（HBeAg阴性），或者有明确的肝纤维化但无肝硬化，应该在怀孕前开始治疗，如果对治疗产生持久应答，可以考虑在怀孕前停止治疗，但停药后，应在妊娠期内严格监控，以防肝炎复发。如果已经患有肝硬化，应在孕前即接受抗病毒治疗，并且应该在孕期及产后持续抗病毒治疗，在妊娠期间应该采用“B”类药物治疗。 若在接受抗HBV治疗过程中意外妊娠，则需采用个体化治疗，建议如下： ①对于采用LAM或“B”类药物治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，一种选择是停止治疗，在整个妊娠期内监测血清HBV DNA水平和ALT活性，分娩后重新开始治疗，这种选择仅适合于那些肝脏炎症程度较轻、严重突发和病情进展风险较低的患者；另一种选择是继续LAM或一种“B”类药物治疗[18]。没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBV DNA阳性的HBsAg无症状携带者，为减少母婴传播，可以考虑在妊娠晚期选择使用LAM或一种“B”类药物。 ② ETV、ADV治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，建议在与患者本人和家属充分沟通的情况下终止妊娠，若坚持妊娠，可考虑转换为LAM或一种“B”类药物继续抗病毒治疗。目前尚不清楚ETV和ADV是否能减少母婴传播，因此，没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBV DNA阳性的HBsAg无症状携带者，不推荐使用ETV或ADV预防母婴传播。 ③干扰素类药治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，建议终止妊娠，且干扰素类药禁用于妊娠期乙型肝炎的治疗或母婴传播阻断。 （二）分娩阻断 不同分娩方式（主要为剖宫产和阴道分娩）是否会影响HBV母婴传播的风险仍然存在争议，HBV母婴传播事件大部分发生在分娩期，相关机制可能包括分娩收缩引起母亲血液向胎儿灌注、羊膜破裂后感染以及胎儿直接接触母亲产道内受感染的血液或分泌物。近期的Meta分析强烈支持剖宫产较阴道分娩能有效减少HBV的母婴传播（剖宫产，10.5%; 阴道分娩, 28.0%），两组比较具有统计学意义(RR 0.41, 95% CI 0.28–0.60, P <>，但由于在方法学上缺乏随机和盲法，使剖宫产预防HBV母婴传播的作用尚不确定，仍需要更高质量的随机对照研究来评估剖宫产相对于阴道分娩预防HBV母婴传播的优势[19]。 （三）产后阻断 1、通过免疫预防阻断HBV的母婴传播。 （1）HBsAg 阳性母亲新生儿免疫预防——主动与被动联合免疫 所有HBsAg阳性母亲的新生儿均应在出生后12h内于不同部位注射单抗原HBV疫苗1次和HBIG 100IU，第2次HBV疫苗在1～2月龄、第三次在6～8月龄注射，最后一次疫苗不应在24周龄 (164 days) 前注射（即0、1、6月）。对于体重小于2000g的早产儿，由于这些婴儿可能减少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗剂量（出生剂量）不应计为系列疫苗部分。另外3次疫苗（总共4次）应该在婴儿满1月龄时开始注射（即0、1、2、7月）[9]。 完成系列HBV疫苗注射后应应尽可能在晚些时间（9～18个月龄）监测抗-HBs和HBsAg，而不应在9个月龄前，避免在HBIG注射后的婴儿期检测抗-HBs。HBsAg阴性，抗-HBs水平≥10 mIU/mL的婴儿，表明已经得到保护，不需要进一步疫苗注射。对于HBsAg阴性，抗-HBs 水平<10>的婴儿，应该再接种3针HBV疫苗，并于接种最后一次疫苗1～2个月后再行检测。对于HBsAg阳性的婴儿应该接受适当的随访和治疗。 （2）HBsAg情况不明母亲所生婴儿的免疫预防 对于住院分娩但无HBsAg检测结果的孕妇，应在住院后立即抽血检测。在检验结果尚未公布就已经分娩的情况下，所有的新生儿都应该于出生后12h内注射首剂单抗原HBV疫苗（不用HBIG）。如果母亲的HBsAg检测结果为阳性，其婴儿应该尽可能接受HBIG 100 IU肌肉注射，但不能晚于7日龄，并且应在推荐的时间内完成疫苗注射。如果母亲的HBsAg检测结果为阴性，也应该在荐的时间内完成HBV疫苗系列注射，对这些婴儿注射HBIG是不必要的[9]。 由于体重小于2000g的早产儿可能减少疫苗的免疫原性，如果其母亲的HBsAg状况在分娩后12h内还不明确，这些婴儿应该接受单抗原HBV疫苗和HBIG (0.5 mL) 注射，出生时的疫苗剂量不应计入推荐完成的3次系列疫苗中，应该根据母亲HBsAg的检测结果在推荐的时间内追加注射3次疫苗（共计4次）[9]。 另外，关于母乳喂养，HBV感染的母亲大多数在乳汁中可以检测到HBsAg[20,21]。婴儿接受免疫接种后，有关母乳喂养的风险可能受到关注。国内有报道认为乙肝孕妇初乳感染率与感染程度有关， HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性产妇的初乳HBV感染率最高，为84.85%；其次为HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性产妇，为19.05%；单一HBsAg阳性感染率最低，为9.52%。HBeAg阳性孕妇母乳，唾液中HBV DNA阳性率高达77.77%，说明母婴间密切接触及母乳喂养是HBV母婴传播的不可忽视的途径。然而，大量研究证实围产期感染率在母乳喂养和奶粉喂养的已接种过疫苗的婴儿之间无明显差别[22,23]。因此认为接受HBIG和HBV 疫苗的婴儿，母乳喂养不是HBV感染的禁忌证[24]，且母乳喂养并没有干预婴儿对HBV疫苗的免疫反应[25]，因此，HBsAg阳性母亲所生的婴儿出生后在注射HBIG和HBV 疫苗的前提下，可立即开始母乳喂养[9]。 但对于正在接受抗病毒治疗的乳母，目前已经明确拉米夫定经过乳汁排泄，且乳汁与血浆中的浓度相似；动物实验表明替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦酯可以经过乳汁排泄，但在人类，这3种药物是否经过乳汁排泄尚不清楚；尚不清楚干扰素类药物和阿德福韦酯是否经过乳汁排泄。为避免新生儿暴露于抗HBV药物所带来的可能伤害，建议哺乳期母亲避免使用抗HBV药物，正在使用的母亲患者，建议避免母乳喂养。 五、评价疗效指标 目前尚无统一的母婴阻断临床疗效评价体系，本文根据有关文献报道，提出以下疗效的评价指标，供临床参考。 （一）以阻断为目的疗效评价 1、免疫接种阻断HBV母婴传播的疗效评价 新生儿脐血检测HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射后应在9个月～18个月再次检测抗-HBs和HBsAg，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或免疫接种阻断成功。 2、孕妇免疫接种阻断HBV母婴传播的疗效评价 新生儿脐血检测HBsAg水平，完成系列HBV疫苗注射后应在9个月～18个月龄再次检测抗-HBs和HBsAg，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或产前孕妇主动免疫成功。 3、分娩方式阻断HBV母婴传播的疗效评价 剖腹产的婴儿出生后0、3、6个月静脉血检测HBsAg和HBV DNA水平，若为阴性则提示未发生宫内传播或分娩方式阻断成功。 （二）治疗为目的疗效评价 1、新生儿HBV感染阻断的疗效评价 新生儿脐血检测HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射后应在9～18个月再次检测抗-HBs和HBsAg水平，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或抗病毒治疗阻断母婴传播有效。 2. 孕妇抗乙肝病毒疗效评价 （1）孕前接受抗病毒治疗但怀孕后停药者：在整个妊娠期内监测孕妇血清HBV DNA水平和ALT活性，若停药后血清HBV DNA水平和ALT活性升高，提示肝炎活动，应选择拉米夫定或“B”类药物持续治疗。 （2）整个孕期接受抗病毒治疗者：动态监测孕妇血清肝功能、乙肝二对半及HBV DNA水平，判断孕妇对抗病毒药物的应答情况，若肝功能长期稳定，HBV DNA水平持续降低或检测不到，提示抗病毒治疗应答良好，并有可能使胎儿受益。 （3）产前3个月开始抗病毒治疗者：应反复检测肝功能及HBV DNA水平。
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