原发性肝脏神经内分泌癌的诊断和治疗

原发性肝脏神经内分泌癌的诊断和治疗

作者：徐凯 陈永亮 陈明易 张文智 王彦斌 纪文斌 王宏光 辛宪磊 冯建 李盈 严力

来源：中华肿瘤杂志, 2015,37(06): 451-455.

肝脏原发性神经内分泌癌较为罕见，其可能是起源于胆管周围散在的神经内分泌细胞^[1]，肿瘤生长缓慢且预后较好^[2]。与其他神经内分泌肿瘤不同，肝脏神经内分泌癌一般没有类癌综合征，可能是肿瘤的分泌产物在肝酶的作用下降解后直接进入门静脉循环^[3]，临床症状和影像学表现不具有特异性，确诊有赖于病理证实。在免疫组化检查方面，肝脏原发性神经内分泌癌有一组相关标志物，如神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、嗜铬素A(chromgranin，CgA)、突触素(synaptophysin，Syn)等^[4]。本研究中，我们回顾性分析了我院收治的14例肝脏神经内分泌癌患者的临床特点、诊断和治疗效果，现将结果报告如下。

资料与方法

通过病案检索系统收集解放军总医院2009年5月至2013年12月经病理确诊的14例原发性肝脏神经内分泌癌患者的资料，查阅相关临床资料及检验、检查结果。所有患者的病理结果均经病理科再次确认。通过电话随访患者，所有患者均获得随访，随访截至2014年3月。

结果

14例原发性肝脏神经内分泌癌患者的临床资料见表1。

1．临床特点：

本组14例原发性肝脏神经内分泌癌患者中，男8例，女6例；年龄23～58岁，平均年龄45.9岁。所有患者均无肝硬化和肝炎病史。主要临床表现：无症状7例，上腹部不适3例，腹部疼痛4例。体格检查无异常发现。血清学检查：14例患者的甲胎蛋白(AFP)均正常，2例(14.3%)患者的癌胚抗原(CEA)升高，4例(28.6%)患者的糖类抗原125(CA125)升高，5例(35.7%)患者的糖类抗原19–9(CA19–9)升高。肝功能化验结果显示，1例患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)均正常，其余患者表现为其中的1项或多项升高。

2．影像学特点：

(1)超声检查：13例患者接受了超声检查，9例提示单发实性占位，4例提示多发实性占位。超声表现为低回声或不均质回声，部分病灶可伴液化，界限清楚。(2)CT检查：11例患者行CT检查。平扫表现为低密度肿块或结节，边界较清晰(图1)；强化后厚壁不均匀，内部不规则(图2)，部分病灶内可见不强化低密度区，静脉期持续强化(图3)。(3)MRI检查：6例患者行MRI检查。T1WI序列呈低信号，T2WI序列呈高信号，中心呈T1WI更低信号或T2WI更高信号，动脉期呈明显环形或结节状明显强化，门脉期和延迟期呈明显填充式持续强化。(4)PET–CT检查：10例患者行PET–CT检查，7例提示为恶性，其中1例提示骨转移。

3．治疗情况：

3例患者接受单纯手术切除，其中肝右叶肿瘤切除术1例，扩大左半肝切除、胆囊切除术1例，右半肝切除、胆囊切除术1例；2例患者接受肝肿瘤切除＋射频消融术；6例患者接受经皮肝穿刺肝动脉介入化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)；1例患者行原位肝移植；1例仅行腹腔探查；1例仅行化疗。

4．病理学特点：

本组14例患者均经常规病理和免疫组化证实为肝脏神经内分泌癌，其中8例行术前穿刺活检检查，5例为术后常规病理检查，1例为术中活检证实。HE染色可见，肿瘤由一致的圆形或卵圆形细胞排列而成，呈巢状或腺管状分布，细胞分化较好，核分裂象较少，异型性不明显(图4)。免疫组化染色结果显示，14例患者检测Syn均为阳性(图5)，12例患者检测CD56均为阳性(图6)，12例患者检测CgA，8例(66.7%)为阳性(图7)。

5．预后：

所有患者术后均获得随访。至随访结束，7例患者仍生存且无复发和并发症；死亡7例，其中1例患者因肿瘤无法切除行TACE后放弃进一步治疗死亡，1例患者在接受2个周期TACE后因肿瘤复发死亡，5例死于肝衰。

讨论

根据世界卫生组织2010年对于消化道神经内分泌肿瘤的分类，主要分为5大类：神经内分泌肿瘤G1，神经内分泌肿瘤G2，神经内分泌癌(小细胞型)，神经内分泌癌(大细胞型)，混合型腺神经内分泌癌(混合性肿瘤的一种新类型)^[5]。神经内分泌肿瘤占人类肿瘤的0.5%和人类消化系统肿瘤的2%，其最常见的原发部位是消化道和肺。在消化道中，阑尾、小肠和胰腺较多见^[6]。原发性肝脏神经内分泌癌较为罕见，但随着我国恶性肿瘤发病率的逐渐上升^[7]，原发于肝脏的神经内分泌癌近年来也有增加的趋势^[8]。由于肝脏是神经内分泌癌最常见的转移部位，以及原发性肝脏神经内分泌癌较为罕见，造成人们对其认识上的不足，并增加了原发性肝脏神经内分泌癌的诊断难度。有研究显示，原发性肝脏神经内分泌癌更多见于女性和中年人^[9]。在本研究中，男性8例，占57.1%，与Iwao等^[9]的研究不符，可能与本研究中患者数量较少有关。本组患者的平均年龄为45.9岁，与Iwao等^[9]的报道一致。

本组有7例(50.0%)患者有临床症状，包括上腹部不适3例，腹部疼痛4例，其余7例患者是由于常规体检而发现。神经内分泌癌是一类能够摄取胺的前体(氨基酸)，从而通过脱羧作用合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤，患者会有类癌综合征的表现，如皮肤发红、呼吸急促、腹泻等，但只有5%的患者会出现上述表现^[9,10]。在本组患者中均无典型的类癌综合征表现。本研究中，有9例患者为肝内的多发占位(64.3%)，其中6例为肝左、右叶均有占位，仅有1例患者出现远处的骨转移，提示原发性肝脏神经内分泌癌早期即可有肝内转移，但远处转移较少见。

原发性肝脏神经内分泌癌的诊断较困难，主要依据排除肝外原发灶及病理学确诊，肿瘤标志物包括AFP、CEA、CA19–9等通常处于正常范围^[11]。本研究中，14例患者的血清AFP均正常，2例(14.3%)出现CEA升高，4例(28.6%)出现CA125升高，5例(35.7%)出现CA19–9升高。有研究显示，免疫组化检测Syn、CgA、CD56阳性对确诊神经内分泌癌有重要意义，其中最有效的标志物是CgA^[12]。本研究中，有8例患者接受了术前超声引导下穿刺活检，5例为术后常规病理检查，1例为术中活检，所有患者均经过免疫组化检测证实为肝脏神经内分泌癌。本组患者的免疫组化检测结果显示，Syn和CD56的阳性率均为100%，CgA的阳性率为66.7%。有研究显示，肝脏神经内分别癌的CgA阳性率为89.1%，Syn阳性率为48.9% ^[13]。也有研究得出不一样的结果，CgA阳性率为66.7%, Syn阳性率为91.7% ^[14]。

原发性肝脏神经内分泌癌在影像学检查时需要与原发性肝细胞癌和原发性肝内胆管细胞癌相鉴别。(1)原发性肝脏神经内分泌癌的超声表现为实性占位，低回声或不均质回声，部分病灶可伴液化，界限清楚。CT平扫表现为低密度肿块或结节，边界较清晰，强化后厚壁不均匀，内部不规则，部分病灶内可见不强化的低密度区，静脉期持续强化。MRI上T1WI序列呈低信号，T2WI呈高信号，中心呈T1WI更低信号或T2WI更高信号，动脉期呈明显环形或结节状明显强化，门脉期及延迟期呈明显填充式持续强化。(2)原发性肝细胞癌的超声表现为包块多境界清楚，常为低回声。CT平扫一般为低密度、等密度或略高密度，增强扫描动脉期可见肿瘤实质明显强化，呈高密度，门脉期及平衡期为低密度，即造影剂呈快进快出的特点；部分肝细胞癌灶周边可见假包膜，增强早期肿瘤实质内强化，假包膜强化不明显而呈低密度，延迟后假包膜强化；常合并肝硬化、门脉癌栓、远处转移等。MRI平扫多表现为长、等或短T1及长或混杂长T2信号，有脂肪变、出血、凝固性坏死和钙化时，T1和T2信号复杂，可有假包膜，增强亦表现为快进快出的增强方式。(3)原发性肝内胆管细胞癌的超声表现为包块多显示回声稍高且杂乱不均，界限不清，不规则增厚的声影，可见管状结构被挤压到周边。CT平扫表现为低密度或等密度，当有脂肪肝背景时，可以表现为高密度肿块，动态增强扫描时，肿块早期周边环形强化，门脉期强化程度逐渐增加，延迟期强化明显，肿块中央更低密度区可始终无强化，若更低密度为多发，表现为分隔强化的所谓网状强化。MRI主要表现为不规则浸润性占位，T1均呈混杂低信号，实质部分呈略低信号，坏死、囊变区呈低信号，间杂扩张的小胆管或黏液湖呈更低信号；T2均呈混杂的高信号，实质部分呈略高信号，坏死，囊变区及扩张小胆管与黏液湖呈明显高信号，多可见病灶内或周围扩张的小胆管，动态增强扫描肿块早期周边环形强化，门脉期强化程度逐渐增加，延迟期强化明显；肿块中央更低密度区可始终无强化，若更低密度为多发，表现为分隔强化的所谓网状强化。肝外的原发灶均经超声、CT、MRI、消化内镜及PET–CT排除，但仍有隐匿的原发灶可能，因此需要进行长期的随访。本组患者在结束首次治疗后均定期复查，未发现任何肝外原发灶。

结合临床表现、实验室检查和影像学检查不能排除原发性肝脏神经内分泌癌的可能时，肝脏穿刺活检应作为选择的检查方法之一。结合原发性肝脏神经内分泌癌的特征，肝脏穿刺活检术的适应证为肝占位、肝大，同时AFP和CEA正常或升高不明显，无肝炎、肝硬化，CT或MRI检查具备原发性肝脏神经内分泌癌的特点。但对于有出血倾向、严重贫血或一般情况差者，肝昏迷者，疑为肝包虫病或肝血管瘤者，严重心肺肾疾病或其功能衰竭者，右侧脓胸，膈下脓肿或胸腔积液者，其他脏器有急性疾病者，严重高血压者，儿童、老年人以及不能合作的患者等均不宜行术前肝脏穿刺。肝脏穿刺活检可指导治疗，但亦可引起肿瘤向肝外播散。鉴于术前肝脏穿刺活检有造成肿瘤直接播散的可能，不符合无瘤术的原则，也有相应的禁忌证，因此，在选择肝脏穿刺活检时需严格把握。

目前手术切除仍是原发性肝脏神经内分泌癌治疗的首选手段，尤其是对于单个的病灶或者肿物局限于某一肝段、肝叶并且没有远处转移及淋巴结转移时。神经内分泌肿瘤为富血供肿瘤，对缺血敏感，因此，对于不能进行手术切除的患者采用TACE也有效；局部治疗包括射频消融也是选择之一；对有远处转移的患者，可选择化疗。Shinkawa等^[15]的研究结果显示，肝脏神经内分泌癌患者的3年、5年和7年生存率分别为55%、48%和48%；而对于手术切除的患者则分别为78%、78%和78%；非手术切除的患者分别为25%、17%和17%。本组患者的治疗方式包括手术切除、TACE、射频消融、化疗以及肝移植。肝移植也是可以选择的治疗方法之一。de Liguori Carino等^[16]的研究结果显示，原发性肝脏神经内分泌癌患者经肝移植后可以长期生存。本组有1例肝移植患者术后3个月因上消化道出血死亡。

总之，原发性肝脏神经内分泌癌较罕见，对于没有肝炎、肝硬化，AFP不高，影像学检查提示实性占位伴有液化，界限清楚的肝脏肿瘤，应考虑原发性肝脏神经内分泌癌的可能，确诊依赖于病理学检查。原发性肝脏神经内分泌癌一旦确诊，即应进行积极地治疗，手术切除是首选，不能手术切除的患者可以进行TACE、射频消融、化疗或肝移植等综合治疗。