双醋瑞因（Diacerein/Diacetylrhein）相关杂质

昵称35666236 2016-08-09

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双醋瑞因（Diacerein/Diacetylrhein）相关杂质

------令人谈之色变的基因毒性（Genotoxic Impurity，GTI）杂质

药渡David Lee

双醋瑞因（Diacerein/Diacetylrhein）由Abiogen公司研发，最初于1985年在意大利上市，用于治疗骨性关节炎，商品名为：Artrcdar?。2014年，因其治疗大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）而获得欧盟与美国孤儿药资格，现处于临床二期，由Paracelsus Medical University Salzburg研发。

上市后时隔多年其杂质才被渐渐公开，英国药典在新版BP2015才收录。药渡检索到的专利也是在上市十余年后确认其基因毒性杂质。有点让人欢喜让人忧的感觉。欢喜的是高风险杂质即已确认，在研发生产过程中应引起高度重视。忧的是如此高风险因素在上市多年后才得以引起重视，更多更多的药物杂质现在仅仅有结构预警，缺乏更准确、深入的研究。

Target and Indication

骨关节炎（osteoarthritis，OA）为一种退行性病变，因诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生。双醋瑞因是一种IL-1beta抑制剂，为蒽醌衍生物。它通过与氧游离基结合，使其失活而产生消炎作用还可抑制胶原降解酶的释放，从而阻止骨关节继续被损害。

Dosage and Administration

Artrcdar?为口胶囊剂，每粒含双醋瑞因50mg。初始剂量每日口服二次，餐后服用一次50mg，服药1-2周，然后日服一次，一次50mg，服药一个月，随后停药一个月，服用3年。针对1117例持续3个月的非对照研究中，每日口服二次，餐后服用一次50mg，不良事件概率为：腹泻（30%）、尿液变色（14.4%）、胃痛（5.3%）、消化不良（3.9%）、过敏性皮肤反应（1.8 %）。

药典收录情况：EP9.0，BP2015

部分CDE评审信息：

杂质谱

基因毒性杂质是指化合物本身直接或间接损伤DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌或者倾向。其特点是在很低浓度时即造成人体DNA损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药安全性产生了强烈的威胁，越来越多已上市药品中发现痕量基因毒性杂质而发生大范围医疗事故。各国药品管理机构随之对基因毒性杂质有了更明确的要求，如EMA推出《遗传毒性杂质限度指导原则》规定毒性物质限量TTC（1.5μg/天）。对于更多内容以后陆续分享。

EP9.0中收录及文献报道双醋瑞因10个杂质中，其中（PN6003-IMP-B、PN6003-IMP-H、PN6003-IMP-1、PN6003-IMP-3）4个杂质被指出为基因毒性杂质，如此大面积的曝光，令人瞠目。在公布的工艺路线中，任选Laboratorio
Chimico Internazionale SpA公司公开专利US2011015269中的合成路线为例。其中中间体2的粗品收率98%，纯化过程的收率为76%，有副产物及未反应中间体可能。经乙酰化后，如杂质PN6003-IMP-H产生的可能性较高。文献指出PN6003-IMP-1为关键杂质(primary impurity)，建议在杂质谱研究中加以控制。PN6003-IMP-B为起始物料，EP9.0中收录，在杂质谱研究中也应加以控制。而且ICH指南要求总基因毒性杂质含量低于15ppm。如此高标准严要求，加之如此高风险的存在，需要严格控制质量，需要较好生产工艺。