XI. 是否应根据当地抗菌素耐药数据指导选择HAP（非VAP）的经验性抗菌方案？
推荐意见
1、我们建议所有医院应该定期制定并发布当地的药敏谱，如有可能，理想的情况应该包含针对HAP患者的药敏谱。
2、我们建议经验性治疗方案应该依据当地HAP病原分布情况及药敏数据制定。
备注：医疗机构致病菌的分布及药敏情况的更新频率应由医疗机构自主决定。其变更的速度、资源的多少、可用于分析的数据量等都应被考虑在内。
证据概述
我们对随机研究和观察性研究进行了系统综述，以确定HAP感染病原菌的流行情况。2000年以前发表的研究已被剔除，因为随着时光流逝，病原菌的耐药和流行传播情况均发生了变化。我们选择了24项提供了相关数据的研究[11，89，92，139，155，179，214-231]，这些研究纳入的患者主要来自北美、欧洲和亚洲，小部分来自南美。Meta分析确定了以下潜在耐药病原菌的频率：非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌（占分离菌株的19%[95% CI，15%-24%]，其中假单胞菌属占13%[95% CI，10%-17%]，不动杆菌属占4%[95% CI，2%-6%]），革兰氏阴性肠杆菌（占分离菌株的16%[95% CI，13%-20%]），金黄色葡萄球菌（占分离菌株的16%[95% CI，12%-21%]），MRSA（占分离菌株的10%[95% CI,6%-14%]），MSSA(占分离菌株的6%)。这些研究和研究之间，某一特定的病原体的分离率变化相当大，但是研究年份和地理分布与这种变化并不相关，可能例外的是不动杆菌属。从1994年-1999年之间与2006年-2012年之间这两个时间段发表的研究来看，不动杆菌属的流行是在增加的，并且与欧洲、美国相比，不动杆菌引起HAP在亚洲更常见。其中有一项研究没有被纳入到Meta 分析中来，因为其观察的数目不能确定[139]；然而，剔除该项研究是无关紧要的，因为它的结果和Meta 分析结果是一致的。
我们的系统综述也存在局限性，在把这些发现应用到临床之前应对其局限性多加考虑。关于是否纳入免疫抑制的患者或没有确认感染病原体的患者，在各项研究之间存在明显差别。仅仅纳入微生物学检测结果阳性的患者会使数据产生偏倚，反映的是病情最严重的患者，因为重症患者更容易出现微生物检测结果阳性，也更容易感染耐药菌株[27，232，233]。这些研究在分析对象方面也有着差异（即患者和分离的菌株）。由于在大多数研究中都没有报告特定的某种抗生素敏感性，所以结果反映的是潜在的耐药菌株而不是实际的抗生素耐药率。
在不同的国家、地区、医院，或同一医院内不同的ICU、还有不同的标本来源（即肺和其它部位的标本）之间，微生物菌群和细菌耐药性情况都有着相当大的变化[32，131，132]。这已从一项观察性研究中得到证明，该研究是在一家大型的大学医疗中心进行的，共连续纳入了405例入住内科ICU、外科ICU或创伤ICU的患者，然后前瞻性随访3个月。各个ICU之间，金黄色葡萄球菌、肠球菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、克雷伯菌属和假单胞菌属对抗生素的敏感性都有着显著的不同 [132]。然而，另一项研究发现，通过全院范围的药敏谱监测得到的耐药率可以反映在ICU获得性感染的耐药率上，虽然MRSA的频率可能会被低估。
推荐意见的理论说明
为了平衡早期足够的抗菌覆盖和避免过度治疗而导致耐药和其他不良后果这两种相互矛盾的治疗目标，一种方式是在有需求的患者优先使用广谱抗菌治疗，如耐药菌的高危因素病人和在广泛存在耐药菌的环境中的病人[131，133]。
为了识别在广泛存在耐药病原菌环境中的患者，需要明确当地的病原体的流行情况以及耐药模式。因为在不同的国家、地区、医院、ICU病房和不同标本的来源之间，耐药菌群和耐药模式差异相当大，理想情况下，如果可能，与HAP有关的病原学的分布和抗生素耐药的模式应该根据当地每个医疗单位的数据确定。指南专家组同意，使用当地的药敏谱指导抗生素的选择，是早期足够的抗生素覆盖并且避免过度治疗的首选的方式。
XII. 临床疑似HAP（非VAP）的经验性治疗推荐使用哪些抗生素？
推荐意见（具体抗菌药物推荐见表4）
1，我们推荐对于HAP的经验性治疗应给予一种抗金黄色葡萄球菌的抗生素（强推荐，极低质量证据）。（见下文，经验性覆盖MRSA与MSSA的相关推荐）
i，对于正在进行经验性治疗且存在MRSA感染危险因素（如入院前90天内使用过抗生素、医院内分离出的金葡菌超过20%对甲氧西林耐药，或MRSA的流行情况未知，或患者死亡的风险较高）的患者，我们建议给予抗MRSA的抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡的危险因素包括需机械通气支持的HAP及感染性休克）。
ii，对于需要经验性覆盖MRSA的HAP患者，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺而非其他抗生素（强推荐，低质量证据）。
iii，对于正在进行经验性治疗且无MRSA感染危险因素、死亡风险也不高的HAP患者，我们建议给予抗MSSA的抗生素。若提示经验性治疗需要覆盖MSSA（而非MRSA），我们建议使用包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案。对于已经证实的MSSA感染，则可优选苯唑西林、萘夫西林或头孢唑啉。但是，若已经在使用上述某种药物则不必进行经验性覆盖（弱推荐，极低质量证据）。
2，对于正在进行经验性治疗的HAP患者，我们推荐给予抗铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌的抗生素（强推荐，极低质量证据）。
i，对于正在进行经验性治疗且具有使铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌感染可能性增加的危险因素（如入院前90天内使用过抗生素，见备注）、或死亡风险较高的HAP患者，我们建议使用两种不同类别的抗铜绿假单胞菌抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡的危险因素包括需机械通气支持的HAP及感染性休克）。而其他HAP患者的经验性治疗可以只需要一种抗铜绿假单胞菌的抗生素。
ii，对于正在进行经验性治疗的HAP患者，我们推荐不要将氨基糖苷类作为唯一的抗假单胞菌药物（强推荐，极低质量证据）。
推荐的价值和偏好：这些建议是对一些互相矛盾的治疗目标的折衷选择，既要提供早期足够的抗菌素覆盖，又要避免由于过度的治疗可能导致药物不良反应、艰难梭菌感染、抗菌素耐药及增加治疗费用等。
备注：我们选择20%作为决定是否对MRSA或MSSA进行目标性抗感染治疗的临界值，是为了平衡有效的初始抗感染治疗需求及过度使用抗生素之间的矛盾；在实施这些建议时，各机构可以对这个阈值进行修改。若患者存在肺结构病变（如支气管扩张或肺囊性纤维化）使革兰氏阴性菌感染的风险增加，建议使用两种抗铜绿假单胞菌的药物。以革兰氏阴性杆菌为主的高质量呼吸道革兰染色标本为革兰氏阴性菌肺炎（包括发酵和非发酵葡萄糖的微生物）的诊断提供了进一步支持。
证据概述
关于HAP患者是否应该经验性的治疗金黄色葡萄球菌，我们进行的纳入23项研究的Meta分析，见前述（见XI部分），发现MRSA和MSSA分别与10% 和6%的院内感染病例相关。根据一项纳入165名HAP患者的观察性研究中，初始抗金黄色葡萄球菌不充分的治疗可能与死亡率的上升有关。这项研究发现不充分的抗感染方案与总体死亡率上升有关（75% vs22%；RR，10.41；95% CI，2.01–53.95），并且与因肺炎造成的死亡率上升有关（50% vs 15.1%；RR，4.92；95% CI，1.31–18.49） [11]。这项研究是一个间接证据，不足以确定就是金黄色葡萄球菌增加死亡率，因为这项研究只有三分之一的病例找到了病原体，而这些病原体中金黄色葡萄球菌少于10%。
关于一旦确定针对MRSA治疗要选择何种抗生素，指南专家组发现针对HAP患者的不同方案之间的比较的证据很有限。因此，专家组决定，能够帮助我们做出判断的最适当的证据就是前述针对VAP的不同用药方案的比较，在这些比较中，万古霉素和利奈唑胺在临床预后方面没有明显的差别。（见XV部分）
关于HAP患者是否经验性抗铜绿假单胞菌和其他的革兰氏阴性菌，我们进行的纳入23项研究的Meta分析，见前述，表明，13%的HAP与铜绿假单胞菌有关，22%的HAP与其他革兰氏阴性杆菌有关。一项关于165例患者的观察性研究，如前述，对铜绿假单胞菌和其他的革兰氏阴性杆菌的初始治疗不充分可能增加死亡率[11]。然而，这项研究提供的间接证据不足以确定铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性杆菌增加死亡率；因为，在这项研究中只有三分之一病例可以确定病原菌，在这些确定的病原菌中铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性杆菌小于50%。
关于对HAP患者使用一种还是2种不同类别的抗铜绿假单胞菌和其他的革兰氏阴性杆菌，我们发现对于HAP的患者，针对解决这个问题的证据很有限。
关于首选的抗生素用药方案的问题，我们的系统综述确认了10项随机试验，在纳入的成人患者中，有至少三分之二的患者是HAP而不是VAP，这些研究比较不同的经验性抗生素治疗方案[153,155,177,179,183,214,229,234–236]。四项研究对比了碳青霉烯类和哌拉西林-他唑巴坦[179, 183, 229, 235]，五项实验对比了头孢菌素类和几种其他抗生素[177, 214, 237–239]，两项实验对比了较新的抗生素（特拉万星或替加环素）和另外一种其他的抗生素[153, 155]。我们对四项比较碳青霉烯类和哌拉西林-他唑巴坦的Meta分析并没有显示出死亡率的差异(碳青霉烯类的RR 0.94; 95% CI, 0.66–1.34)。剩下的6项研究不能汇总分析，然而，除了一项研究之外，所有的研究都没有发现某种抗生素方案和对照方案相比具有更好的临床结局，而例外的那项研究有明显的局限性并且研究结果的差异可能并没有临床上的显著意义[177]。
考虑到氨基糖苷类抗生素的治疗在VAP患者中的不良反应，专家组担心在治疗HAP的过程中会出现相似的反应。在几个研究中应用的抗生素方案中都包括有氨基糖苷类抗生素。尽管没有和其他方案比较产生的副作用，采用氨基糖苷类抗生素治疗的HAP患者当中，肾功能衰竭和眩晕/耳鸣发生率分别是3% 和2%[229, 235]。
尽管还没有在美国上市，但头孢托罗是一种新的头孢菌素，在体外对于常见的HAP的病原体，包括MRSA，肠杆菌、和铜绿假单胞菌具有活性。在一项包括781例院内肺炎患者的研究中，有571例为HAP，使用头孢托罗与联合头孢他啶和利奈唑胺的治疗方法相比较，对于HAP患者（而不是VAP患者）有相似的临床治愈率和微生物的根除率。在这项研究中，对怀疑或证实的假单胞菌感染的患者应用了辅助的抗假单胞菌的治疗[156]。
指南专家组对于证据的下列部分的把握程度很低：(1) 各种病原菌的估计的流行情况，因为这个估计是基于一项包括有偏倚风险的研究的meta分析的；(2) 对于铜绿假单胞菌感染造成的非机械通气的HAP患者中不充分的抗生素治疗的效果的估计，因为所依据的研究是一项观察性研究，受研究人群的间接性的限制（我们要研究讨论的病人人群是由于铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌感染引起HAP的患者，而这个研究的人群则是由于多种病原菌引起的HAP的患者）[11]；(3) 对各种经验性治疗方案的效果的估计（包括单药治疗与联合用药治疗），因为这部分证据是基于包括了有偏倚风险的以及非常严重的间接性的随机研究的meta分析。（间接性是指，这些研究是针对HAP病人在不同的机构、使用不同的治疗流程以及不同的用药方案进行的。） (4) 氨基甙类抗生素的副作用效果的估计，因为并不是与对照组比较得出的（即随机研究中的病例系列[229，235]）；(5) 评估对由金葡菌引起的HAP的患者抗生素治疗不充分的效果的研究，由于这个研究是一个观察性研究并且受限于研究人群的间接性（受限于间接的研究人群观察性研究，对于金黄色葡萄球菌感染导致的院内获得性感染肺炎，不充分的抗感染治疗效果难以估计（我们要研究讨论的病人人群是由于金黄色葡萄球菌感染引起HAP的患者，而这个研究的人群则是由于多种病原菌引起的HAP的患者[11]）；以及(6) 来自于万古霉素和利奈唑胺的比较的估计；因为它们是由一项meta分析确定的，而这项分析也受到偏倚的风险和间接性的局限（见第XV部分）。间接性是指，这项meta分析包括的是VAP的患者，而我们要研究讨论的是HAP患者。
推荐意见的理论说明
证据表明，16%（95% CI，12%–21%）的HAP由金黄色葡萄球菌引起。指南专家组同意，这个发生率已经足以推荐所有的经验性治疗方案均应包括一种具有抗金葡菌活性的抗生素，尤其是在有证据表明金葡菌治疗不充分会增加死亡率的情况下。换言之，专家组判断在治疗方案中包括一种抗金黄色葡萄球菌的抗生素带来的降低死亡率的潜在获益的要胜过治疗带来的副作用，负担和花费。尽管证据质量很低，但仍然是强推荐，因为专家组判断这项推荐意见的好的方面较之不好的方面对于病人更加重要，并且充分知情的患者会希望接受这“额外”的抗生素。
指南专家组同意，有10%（95% CI，6%–14%）的HAP患者由MRSA感染引起，这一结果尚不足以证明在所有HAP患者均应用一种针对MRSA的抗生素的合理性。专家组考虑的因素包括以下几点：HAP患者的病情可能不如VAP患者重，因此最初的抗感染治疗不恰当导致的消极后果可能不如VAP的患者严重[92, 219, 222]；在HAP的患者中培养的数据经常难以取得，因为难以获得满足要求的痰标本，因此，由于没有培养的数据支持抗生素降阶梯，临床医生可能在整个治疗过程中持续最初的广谱抗感染方案；缺乏降阶梯的治疗方法提高了获得耐药的可能性。
相反，专家组同意经验性覆盖MRSA的方法应该留给感染MRSA的可能性较高或死亡率风险较高的HAP患者。我们的分析表明90天内曾有静脉使用抗生素是院内肺炎中MRSA感染的危险因素。其他可能增加MRSA肺炎风险的因素包括：在先前经鼻腔或呼吸道培养或非培养的筛查已确知的MRSA定植[45，190]，以及或者高质量的革兰氏染色涂片中显示大量成簇的革兰氏阳性球菌，形态学上符合葡萄球菌的特点[187，240]。患者所处的医疗单元中有>20%的金葡菌是对甲氧西林耐药的，或MRSA流行情况未知，和已知MRSA流行情况且流行程度低的医院相比，推测其具有更高的MRSA风险。以20%作为是针对MRSA还是MSSA进行目标治疗的临界值是指南专家组为了平衡有效的最初抗感染需要和避免过度治疗风险作出的主观的选择。指南专家组确定死亡的高危因素包括因为肺部感染而需要呼吸支持和出现感染性休克。
指南专家小组优选万古霉素和利奈唑胺中的一种作为经验性治疗方案中针对MRSA的选择。这是基于应用这些药物的大量的临床经验和这些药物对于VAP患者的效果。由于万古霉素和利奈唑胺在临床上的效果相近，最终的选择取决于如下因素：血细胞的计数，同时使用5羟色胺再摄取抑制剂，肾功能，以及费用。
HAP的患者如果既没有MRSA感染的危险因素，也不属于预后不佳的情况，需要接受包括一种针对MSSA抗生素的经验性治疗方案。需要注意的是，一些因具有抗铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的活性而包括在经验性治疗方案中的抗生素同样也适用于经验性覆盖MSSA 。这些药物包括哌拉西林他唑巴坦，头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南和美罗培南。如果经验性治疗方案已经包括了上述药物之中的一种，则不需要另加药物去针对MSSA。如果确定感染是单独由MSSA引起的，苯唑西林，萘夫西林和头孢唑林是窄谱的静脉抗生素，治疗MSSA是理想的。
相关的证据表明，35%的HAP由革兰氏阴性杆菌引起。专家组同意，如此高的流行情况，再加上不充分的治疗会增加死亡率的可能性，应当强制规定所有的经验性治疗都应该针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌。换言之，专家组判断在针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌的治疗带来降低死亡率的潜在获益的要胜过治疗带来的副作用，负担和花费。尽管证据质量很低，但仍然是强推荐，因为专家组判断这项推荐意见的好的方面较之不好的方面对于病人更加重要，因此充分知情的患者会希望接受抗铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌的抗生素的治疗。
关于经验性抗感染方案中使用一种还是两种抗铜绿假单胞菌的抗生素的问题，指南专家组考虑了来自VAP患者的间接的证据。和在VAP作决策的情况相似，专家组担心的是在所有HAP的患者中应用这些证据（是否合适），因为大多数研究排除了感染耐药病原菌风险较高的患者。这些数据给专家组的印象是它们对于感染耐药菌风险较低的患者以及已经除外耐药菌感染的患者是最适用的。专家组的结论是，在高度怀疑革兰氏阴性菌，包括铜绿假单胞菌感染，或死亡风险较高的HAP患者应该接受两种不同类型的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素。而没有这些风险因素的患者应该只接受一种此类抗生素。专家组同意，这个方法能够在早期适当的抗生素覆盖以改善临床预后，如死亡率，和避免过度治疗导致抗生素耐药性的产生、副作用和费用增加之间达到恰当的平衡。
提示感染由革兰氏阴性菌包括假单胞菌引起的可能性增加的因素包括，高质量的革兰氏染色呼吸道标本显示大量的并且占优势的革兰氏阴性杆菌[240]，合并与假单胞菌感染关系密切的结构性肺部疾病（即支气管扩张和囊性纤维化）。死亡的高危因素包括因为肺部感染而需要呼吸支持和出现感染性休克。
与2005版 ATS/IDSA HAP/VAP指南[1]比较，这种方法可能会减少推荐初始经验性抗感染使用两种抗铜绿假单胞菌活性的抗生素治疗的HAP患者的人数。专家组同意这个更改是正当的，特别是鉴于在抗生素导致的难辨梭状芽孢杆菌的流行增加、与抗生素耐药增加相关的公共卫生方面的担忧、以及新抗生素的缺乏的情况。证据表明，在HAP患者中非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌（例如假单胞菌，不动杆菌）和革兰氏阴性肠杆菌分别占到了19% （95% CI，15%–24%）和16%（95% CI，13%–20%）。 这就是说，即使在抗生素耐药率高的医院（比如20%的非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌和10%的革兰氏阴性肠杆菌），由耐药的革兰氏阴性杆菌感染引起的HAP大约会占5%。因此抗革兰氏阴性菌的单药治疗可以预计对于95%的病人是足够的。当然，在对拟用于单药治疗的抗生素耐药率高的医院，应当考虑使用2种抗假单胞菌的抗菌药物。
由于没有证据表明哪一种方案更优，专家组没有特别推荐某一类药物针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌。唯一的例外是氨基糖苷类。专家组选择不推荐在大多数情况下使用氨基糖苷类，原因是因为不能够改善HAP患者的预后，且肺部组织穿透性差以及存在肾毒性和耳毒性的风险，并且来自VAP患者的间接证据显示其临床结局较差并且增加不良反应。
早发HAP患者（住院4-7天内发生的肺炎）比晚发HAP患者发生MDR肺炎的比率要低[228]。然而，仍有一部分的早发HAP患者感染了MDR病原菌[228，241]，可能是由于很多患者存在感染耐药菌的风险，例如之前曾经使用静脉抗生素。因此，指南专家组没有推荐针对早发HAP的不同的治疗方案，更愿意解决与HAP发生时间无关的造成患者（感染MDR）风险增高的危险因素。
尽管头孢托罗（ceftobiprole）还没有在美国上市，考虑到此药物的相关研究结果，见前述[156]，在已上市的地区，头孢托罗可以作为HAP单药治疗的一个选择。
