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经颅多普勒超声（TCD）作为一种无创伤性检查手段，具有应用广泛，安全无创、操作方便、快速客观、重复性好，便于床旁反复检测及长时程监测等优点。TCD的这些优点对于因“时间窗”有限、无法进行血管造影检查的急性缺血性卒中患者的血流动力学评估尤为重要。国外学者Demchuk等[1]根据急性缺血性卒中TCD检查的血流动力学特点，提出了脑缺血溶栓（thrombolysisin brain ischemia, TIBI）血流分级，并证实TCD-TIBI血流分级可用于评估急性缺血性卒中患者的颅内血管狭窄及血流恢复情况，并可有效评估患者的神经功能缺损程度和静脉溶栓治疗的预后。本研究纳入2012年6月至2014年1月在天津市环湖医院神经内科接受阿替普酶静脉溶栓治疗的部分急性缺血性卒中患者，在给予阿替普酶静脉溶栓治疗前、治疗后采用TCD“超声捷径方案（fast-trackinsonation protocol）”对患者的颅内责任侧大脑中动脉（MCA）进行TCD-TIBI分级和磁共振血管造影（MRA）脑梗死溶栓血流分级（m-TICI），比较二者对血管闭塞诊断的差异性；收集静脉溶栓治疗前及治疗后24 h患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，及溶栓后第90天改良Rankin 量表（mRS）评分，探讨血流分级与患者接受静脉溶栓治疗的近期效果和远期预后的关系。 资料与方法 研究对象 本研究纳入2012年6月至2014年1月在天津市环湖医院神经内科接受阿替普酶静脉溶栓治疗的192例急性缺血性卒中患者，这些患者在发病3~4.5h内接受静脉溶栓治疗。分别在静脉溶栓治疗前和治疗后24 h对患者进行MRA、TCD、NIHSS评分，在溶栓后第90天对患者进行mRS评分，并对上述资料进行回顾性分析。
纳入标准 ①符合《2010中国急性缺血性卒中诊治指南》公布的急性缺血性卒中诊断标准。 ②年龄介于18～80周岁。 ③发病时间在3～4.5 h（本研究选取在发病3～4.5 h内接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，旨在以静脉溶栓前患者的MRA检查为参照标准，比较责任血管TCD-TIBI评估结果与MRA-mTICI分级标准对颅内血管闭塞或狭窄诊断的差异性）。 ④头颅磁共振检查未见出血及早期大面积梗死，存在弥散-灌注不匹配[磁共振灌注成像（PWI）：磁共振弥散张量成像（DWI）>120%）。 ⑤脑功能损害的症状或体征持续时间超过1 h。
⑥ NIHSS评分介于4～25分之间。
⑦患者及其家属对静脉溶栓治疗知情，并同意签署知情同意书，并对病史数据的采集、保存和随访知情同意，愿意并且能够遵循该研究方案。
⑧患者及其家属能够配合TCD检查，且患者颞窗透声性良好。
排除标准
①既往存在颅内出血病史，包括可疑的蛛网膜下腔出血；近90 d有明确的颅脑创伤史；近3周发现有明确的胃肠道或泌尿生殖系统出血病史；近14d内有较大的外科手术史；近1周有过不可压迫部位的动脉穿刺史。
②近90 d内有明确的缺血性卒中（不包括陈旧性小腔隙梗死未遗留神经功能障碍）或明确的心肌梗死病史。
③ 存在严重心、肝、肾功能不全或严重的糖尿病（血糖水平>22 mmol/L）。
④查体发现存在明确的活动性出血或外伤（如骨折）。
⑤已口服抗凝药物且国际标准化比值（INR）>1.50或48 h内已接受肝素抗凝治疗[活化部分凝血活酶时间（APTT）超过正常值范围]。
⑥血小板计数<>×109/L、血糖水平<50>（2.70 mmol/L）。
⑦经降压处理后收缩压（SBP）>180 mm Hg（24 kPa， 1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压（DBP）>100 mm Hg（13 kPa）。
⑧妊娠期妇女。
⑨患者家属或患者不配合治疗或进行TCD检查。
⑩合并有出血风险的肿瘤或对阿替普酶活性成分及其他组分过敏者。
研究分组
纳入诊断明确、符合纳入标准的接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者共192例，男性96例，女性96例；年 龄35～79岁，平均年龄为（60.77±12.27）岁。发病至溶栓治疗时间为223～267 min，平均为（241±22.42）min；患者入院后首次MRA检查距发病时间184～226 min，平均（207±17.83）min；TCD检查距发病时间219～273 min，平均（234±16.17）min；第2次MRA及TCD检查时间为溶栓治疗后24 h。根据TCD-TIBI血流分级和m-TICI分级状况进行分组。
TIBI分级标准
TCD-TIBI分级标准：颅内大脑中动脉血流检测结果分为6个等级。TIBI血流分级0～Ⅰ级，定义为血管闭塞；TIBI血流分级Ⅱ～Ⅲ级，定义为部分再通；TIBI血流分级 Ⅳ～Ⅴ级，定义为血管完全再通（见图1）。由2名熟掌握该分级标准的神经内科医师采用“超声捷径方案” [1]对患者的TCD-TIBI血流分级进行评定。 试验设计 神经量表评估 ①在患者接受静脉溶栓治疗前和治疗后24 h进行NIHSS评分。
②在静脉溶栓治疗后第90天进行mRS评分。
静脉溶栓操作
溶栓药物采用注射用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）阿替普酶（德国BoehringerIngelheim公司）。按照0.90 mg/kg剂量给药，最大治疗剂量为90 mg。先以总剂量的10%于外周静脉在1 min内推注完毕，然后将其余90%的药物稀释于250 mL 0.9%生理盐水中，以输液泵持续静脉滴注，1 h滴注完毕。在静脉溶栓治疗后24 h，对于影像学检查示无出血表现的患者，给予阿司匹林300 mg（1次/d）口服，连续治疗10 d后改为100 mg（1次/d）长期口服。 经颅多普勒超声检查 采用德国DWL公司生产的DB-1049型经颅多普勒超声扫描仪，11-6082型2MHz手持探头，由接受过经颅多普勒超声规范化培训且具有丰富操作经验的神经内科医师采用“超声捷径方案” [1]进行检查，静脉溶栓后24 h仍由初次操作者进行第2次TCD检查，并进行TIBI分级，0～Ⅰ级定义为血管闭塞；Ⅱ～Ⅲ级定义为部分再通；Ⅳ～Ⅴ级定义为血管完全再通。
统计学方法 数据计算与分析采用SPSS 11.5统计软件。计数资料以构成比（%）表示，计量资料以均数±标准差表示。计数资料率的比较采用卡方检验；不同组间两两比较采用方差分析；以P<>为差异有统计学意义。 结果 静脉溶栓前患者基线因素比较 静脉溶栓治疗前，不同TIBI分级组患者的性别、年龄、血糖、血压、发病至溶栓时间（OTT）、既往疾病史及吸烟、饮酒史等未见显著统计学差异（P>0.05，见表1）。 静脉溶栓前不同TCD血流分级患者的NIHSS评分比较 静脉溶栓前，按照不同TCD-TIBI分级对192例患者进行分组，统计显示各TIBI分级组患者NIHSS评分均数两两比较具有统计学差异（P<>，见表2），提示血流分级越低，NIHSS评分越高（见图2）。 静脉溶栓后24 h不同TCD血流分级患者的NIHSS评分比较 静脉溶栓治疗后24ｈ，按照不同TCD-TIBI分级对192例患者进行分组，结果显示，与静脉溶栓前同等血流分级组相比，静脉溶栓治疗后各组患者的NIHSS评分均显著下降，TIBI分级越高，NHISS评分下降幅度越大，提示TIBI分级越高，溶栓近期效果可能越好（见表3和图3）。 静脉溶栓前与溶栓后24 h不同TIBI分级患者的人数分布情况比 静脉溶栓治疗后24 h，TIBI-0级患者由31人（16.14%）下降到11人（5.73%）人；TIBI-Ⅰ级患者由31人（16.14%）下降到12人（6.25%）；TIBI-Ⅱ级患者由32人（16.67%）上升到38人（19.79%）；TIBI-Ⅲ级患者由30人（15.62%）人上升到40人（20.83%）；TIBI-Ⅳ级患者由33人（17.19%）上升到43人（22.39%）；TIBI-Ⅴ级患者由35人（18.22%）上升到48人（25.00%）；治疗前与治疗后比较有统计学差异（x2=19.969，P=0.001）（见表4和图4）。 不同TCD-TIBI分级患者静脉溶栓治疗前后NIHSS评分差值(溶栓前-溶栓后NHISS评分)比较 不同TIBI分级患者静脉溶栓治疗前后NIHSS评分差值比较显示，溶栓前血流分级越高，溶栓后NIHSS评分下降幅度越大，各组间两两比较显示有统计学差异（P<>，见表5），提示溶栓前血流分级越高，溶栓近期效果越好（见图5）。 溶栓前不同血流分级患者溶栓后24 h早期症状改善（NIHSS评分下降>4分）情况比较 静脉溶栓治疗前不同TIBI分级患者溶栓后早期症状改善例数比较显示，溶栓前TIBI分级越高，早期症状改善可能性越大且各组间具有统计学差异（χ 2=18.575，P=0.002，见表6和图6）。
溶栓后24 h不同血流分级患者溶栓后第90天mRS评分比较 根据患者溶栓后24 h TCD-TIBI分级对患者进行分组，比较静脉溶栓后第90天mRS评分差异性。统计学分析显示，远期预后良好者（mRS<>）共计112例，占58.33%。0级与Ⅰ级患者未见统计学差异（P=0.610，P>0.05），其余各组两两比较皆存在统计学差异（P<>，见表7），溶栓后24 h血流分级越低，溶栓后90天mRS评分越高，神经功能恢复越差（见图7）。
讨论 颅内动脉闭塞后，其供血区域内的脑血流量（CBF）将出现不同程度的下降，当局部脑血流量下降至18～20 mL·100 g-1·min-1时，神经元将失去正常功能，但依然存活，此时如果能有效地恢复脑血流，神经元将恢复其功能[2]。然而，在我国，许多缺血性卒中患者院前延误时间较长，因此常错过静脉溶栓治疗的最佳时机。影像学技术的发展加快了静脉溶栓“时间窗”的研究进程。循证医学证实的多模式神经影像技术指导下的超“时间窗”静脉溶栓治疗方案中以弥散-灌注加权成像技术（DWI-PWI）最为重要，通过评价和比较DWI-PWI区域的不匹配量而迅速鉴定出缺血半暗带的范围，该技术使得传统的“时间窗”概念受到挑战。Markus等[3]通过对DWI-PWI不匹配区域进行比较发现，在发病12h内甚至更长时间，部分急性缺血性卒中患者颅内核心梗死区域周围依然存在可挽救的脑组织。一项Cochrane系统评价重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的亚组分析显示，甚至对于发病6 h内的急性缺血性卒中患者，阿替普酶静脉溶栓治疗依然能够有效降低其远期病死率或病残率[4]。《2010中国急性缺血性卒中诊治指南》[5]推荐：对于发病时间在3～4.5 h的急性缺血性卒中患者，应选择适宜的静脉溶栓治疗（Ⅰ类推荐，B级证据）。本研究所选取的急性缺血性卒中患者的发病时间均在3～4.5 h内，入院后经急症静脉溶栓评估人员初步评估符合纳入标准后，快速进入静脉溶栓绿色通道进行磁共振影像学评价，在发现PWI-DWI不匹配区域>120%的前提下方可进行静脉溶栓治疗。患者完成头颅磁共振检查后迅速转入神经内科病房按照“超声捷径方案” [1]进行TCD目标血管快速检查，同时进行静脉溶栓治疗。 毋容置疑，对于急性缺血性卒中患者，采取阿替普酶静脉溶栓能使其血管再通，然而准确的评价静脉溶栓治疗前后患者的血管状态对于评估预后具有重要意义。m-TICI分级系统是在Higashida等[6]提出的TICI分级基础上改良而成，可用于评估颅内血管血流状况且具有较高的可靠性。Demchuk等[1]将心肌梗死溶栓（TIMI）血流分级应用于TCD检查中，并根据急性缺血性卒中患者发病时的血流速度、频谱及搏动指数等形成了TCD-TIBI分级系统，该分级系统通过对血流速度、频谱及搏动指数等进行综合评估，来判断患者的颅内血管状态，进而判断急性缺血性卒中的严重程度和预后。Welschehold等[7]将经颅多普勒超声与脑血管造影技术进行比较发现，经颅多普勒超声诊断颅内较大血管狭窄或闭塞性疾病具有较好的特异性和较高的可信度。Tsivgoulis等[8]也证实，TCD-TIBI分级系统能够客观反映动脉血管再通程度，这对判断患者溶栓治疗的预后具有较高的价值。 本研究显示，与静脉溶栓治疗前同等分级患者的NIHSS评分相比，静脉溶栓治疗后24 h不同TIBI分级组患者的NIHSS评分出现不同程度的下降，其中血流分级越高，NIHSS评分下降幅度越大，柱形图提示静脉溶栓治疗前后TIBI分级与NIHSS评分呈负相关（见图2和图3），提示血流分级越低，神经功能损伤越严重。本研究对静脉溶栓前后不同TIBI分级组患者的频数分布进行分析发现，静脉溶栓治疗后24h低血流分级组人数较治疗前显著下降，而高血流分级组人数显著增加（见图4），治疗前后患者的TIBI分级具有统计学差异（χ 2=19.969,P=0.001），提示静脉溶栓能够使患者的血管再通，血流改善，减轻卒中超急性期的神经功能损伤。在发病时间窗内应用阿替普酶进行静脉溶栓，可有效激活纤维蛋白溶解酶使血栓崩解，血管再通，恢复缺血半暗带区灌注，挽救缺血半暗带内的神经元。在本研究中，比较不同TIBI分级组患者静脉溶栓前后NIHSS评分差值（溶栓前-溶栓后24 h NIHSS评分，以此反映神经损伤改善程度）发现，溶栓前后NIHSS评分差值与溶栓前TIBI分级呈负相关（见图5），溶栓前TIBI分级越高，溶栓后24 h神经功能恢复程度越高，即近期溶栓效果越好。Rha等[9]发现，血管的血流分级改善与神经功能改善相关，并主张将血管再通程度作为评价静脉溶栓早期效果的重要指标。比较静脉溶栓治疗前后不同TIBI血流分级组患者早期症状改善良好（溶栓后24 h内NIHSS下降>4分）人数发现，不同TIBI分级患者的早期症状改善良好率不同，TIBI分级越高，早期症状改善良好率越高。早期症状改善具有重要意义，Dharmasaroja等[10]对203例接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者进行连续性观察发现，早期临床症状改善良好者（静脉溶栓后神经功能完全恢复至发病前状态或NIHSS评分下降>4分）的3个月预后良好。 本研究通过比较不同TIBI分级组患者溶栓后90 d mRS评分发现，溶栓后24 h TIBI分级越高，90 d时mRS评分越低，二者呈负相关趋势（见图7），即溶栓后血流分级越高，神经功能改善越好，预后越佳。组间比较发现，TIBI-0级患者与TIBI-Ⅰ级患者的90 dmRS评分未见统计学差异(P=0.610)，参照TIBI分级标准，0~Ⅰ级血流定义为血管闭塞，考虑到这两级血流区分度较小，故溶栓后90 d mRS评分无统计学差异。Yeo等[11]对240例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者溶栓治疗后24 h的TCD检查信息与溶栓治疗后3个月时的改良Rankin评分的相关性进行分析发现，血管再通是接受溶栓治疗患者3个月预后良好的重要预测因素。Demchuk等[12] 收集了美国、加拿大和德国医学中心1205例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的信息，以mRS评分为终点：分为预后良好（mRS 0～1)和预后不良（mRS>1)，经回归分析发现，患者的NIHSS评分，即神经功能损害的严重程度、既往有无糖尿病史、溶栓治疗前收缩压水平及溶栓前头颅计算机体层摄影（CT）检查有无早期缺血改变（基底节区模糊、岛带征、脑沟变浅、脑室或基底节区受压、Willis环血管表现为节段性高密度影等）与患者溶栓治疗3个月后的神经功能恢复相关。Murphy等[13]对126例接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行连续观察发现，溶栓治疗后血管再通且早期症状改善患者的预后较好。由此可以看出，血管再通情况及溶栓后24 h TCD-TIBI血流分级情况是影响患者预后的重要因素，可作为判断溶栓患者远期疗效的重要参数之一。然而，影响急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后的因素有很多，临床医师应结合其他因素综合分析，才能提高对患者预后判断的准确性。 TCD-TIBI血流分级系统在诊断急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗前颅内动脉血管狭窄或闭塞，以及评价静脉溶栓治疗后血管再通情况方面，与m-TICI血流分级系统具有较高的一致性，且能够反映溶栓疗效，并有助于判断预后，值得进一步深入研究，以促进TCD在静脉溶栓治疗过程中广泛应用，从而更好地指导临床实践。 本文作者：周陈1 张佩兰2*王育新1 陈岩1 张辰昊1 李晨华1 董重1 张晓威1 赵胜男1 张芳芳1 尹航3
作者单位：1. 南开大学医学院；2. 天津市环湖医院 通讯作者：张佩兰 本文全文发表在《卒中大查房》上。 |
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