正确认识耐药菌感染与ICU患者高死亡率相关的原因

正确认识耐药菌感染与ICU患者高死亡率相关的原因

重症行者翻译组 

叶朝明 译     梁艳 校对

多重耐药菌相关感染的发病率

   在ICU中，多重耐药菌（MDR）相关感染的发病率居高不下。根据一项大型的多国参与的EPIC II研究的结果，在确诊存在感染的患者中，被鉴定为多重耐药菌感染的占36%。导致细菌耐药的主要危险因素有：既往抗生素治疗暴露史、长期住院和长ICU滞留时间、植入式装置的应用、患者同患多病及当地的流行病学情况。

 

多重耐药细菌是导致患者死亡的一个危险因素

   众所周知，对于严重感染的危重病患者来说，多重耐药菌感染是导致其死亡的一个危险因素。一项最近的meta-分析结果是支持先前的研究发现的，即对于由革兰氏阴性菌引起的院内感染的死亡率，多重耐药菌的感染是一个重要的决定因素。此外，由于住院时过长也是获得多重耐药菌感染的一个危险因素，而多重耐药病原体引起的感染往往又产生较高的医疗费用和延长患者住院时间，因此在它们之间形成了一个恶性循环而不断延续。

 

导致多重耐药菌感染患者的死亡率增加的决定因素

   在总结感染多重耐药病原体的危重患者的预后时发现，延迟给予有效抗菌药物治疗是一个关键问题。在对发病背景条件及全身性感染的严重程度进行校正后，不恰当的初始抗菌治疗（IIAT）是发生致命性结果的强烈预测因子。由多重耐药菌引起的感染已一再被证实是不恰当的初始抗菌治疗的一个主要的危险因素（图1）。对于感染了产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌的菌血症患者，接受不恰当的初始抗菌治疗的可能性是感染了对一线β-内酰胺类抗生素敏感菌株的五倍以上。在最近的一项多国参与的研究中，纳入了740例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎的患者，在分离出多重耐药菌的病例中，不恰当的初始抗菌治疗的频率为38%，而在分离出非多重耐药菌的病例中仅为19%。对于产KPC碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯类的鲍氏不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌这三种细菌引起的感染，不恰当的初始抗菌治疗可能出现得更为频繁。总的来说，已有确凿的证据表明感染多重耐药革兰氏阴性菌的ICU患者死亡率的上升与不恰当的初始抗菌治疗之间是相关的。感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的患者接受不恰当的初始抗菌治疗的机率同样很高，导致这些患者的校正死亡率上升达两倍之多。然而，很少有研究去评估多重耐药菌感染对接受了充分的初始抗菌治疗的患者死亡率的影响。对于这部分患者，在对混杂因素仔细校正后，多重耐药菌对其死亡率可能并无显著影响。

   对于多重耐药菌相关感染的患者，导致其高死亡率的其它可能原因有：药物毒性、抗生素的药物代谢动力学改变，随后产生的耐药性以及患者同患多病的情况。由于可供治疗选择的抗菌药物数量有限，在临床实践中可能需要使用最后的具有潜在毒性损害的抗菌方案。例如，对耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌感染，给予持续大剂量多粘菌素或氨基糖苷类抗生素抗感染治疗，这可促使急性肾损伤的发展，特别是原来就存在肾功能不全、休克或同时应用其它肾毒性药物的患者。此外，超说明书大剂量使用抗菌药物，如碳青霉烯类，头孢吡肟，和替加环素，也可能会带来更严重的毒性损害。

在危重病患者中，一些抗菌药物的药代动力学特点发生了显著改变，可能会导致抗生素无法达到最佳剂量，并使治疗效果变差。事实上，一些病理生理学状况也会诱发抗菌药物浓度下降的风险，这主要发生在治疗的前24小时至48小时之间。在严重全身性感染和感染性休克的患者中，由于机体处在高动力的休克状态下，肾脏清除率和血管通透性均明显增加，从而促使抗菌药物表观分布容积的增加，这是导致抗菌药物浓度下降的主要影响因素。这更多是发生在那些对于多重耐药病原体最小抑菌浓度较高的处方药物治疗的过程中。此外，其它导致耐药的情况可能会偶尔出现，如染色体突变和突变筛选（例如，由于膜孔蛋白缺失或外排系统过度表达或先天性的产β-内酰胺酶，使细菌获得对抗菌药物的抗渗透性），特别是铜绿假单胞菌和其他非发酵革兰氏阴性菌。

   与抗菌药物治疗不相关的其它附加因素也应该加以考虑。在这种情况下，患者的基础条件在预后评估中起到重要的干扰作用。事实上，包括高龄、慢性疾病，ICU停留时间过长或对有创性维持生命治疗的需求等均会增加多重耐药病原体感染的风险，但与此同时它们又各自对ICU的死亡风险产生独立的影响。因此，对于多重耐药菌感染患者或定植者，应广泛实施接触隔离措施，以预防交叉感染及局部爆发流行。这些措施可以减少医护人员干预的频率以及对病人监护的干扰，这二者都是可导致较高的医疗差错发生率的，同时还可预防在ICU停留期间不良事件的发生。因此，尽管这还需要进一步的研究支持，但是这方面的病人的管理如果做得不好，可能导致较差的预后。最后，有一个大家认可的概念就是多重耐药菌的“能量消耗”，它意味着多重耐药菌的毒力降低。然而，革兰氏阴性菌中的质粒携带的抗病基因也可以编码毒力决定因素或因子，以提高受体菌的生存能力。对于铜绿假单胞菌，另一个相反的观点是，多重耐药菌的众多表型中，在铜绿假单胞菌菌株中观察到的较为常见的是III型分泌系统，它可分泌ExoU（ExoU是一种磷脂酶，铜绿假单胞菌分泌的四种毒素中最具破坏性的一种），这是影响肺泡上皮损伤及肺炎严重程度的一个关键的致病因子。到目前为止，耐药性和毒力之间的关系的临床意义仍然是模棱两可的，并且他们之间的关系应该可能应用菌株水平法解释，而不是物种水平法。

结论和未来的研究方向

   对于多重耐药菌感染的患者，应致力于提高给予适当的初始抗菌治疗的可能性，并减少随后细菌耐药的出现。足够剂量的抗菌药物治疗对于危重病患者来说是一个关键点。抗菌药物治疗的毒性也应仔细进行监测。此外，旨在减少多重耐药菌在ICU内传播的预防措施是必要的，以减少多重耐药菌相关感染的发生。

   未来的研究应确定快速诊断方法的准确性，以提高适当的初始抗菌治疗的可能性，并减少不必要的抗菌治疗。关于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的单克隆抗体对预后的影响，目前正在对定植或感染这些细菌的患者中进行研究。这些研究在如何降低多重耐药菌在危重病患者中的致病性方面，也将给我们提供有趣的信息。

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