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摘要 综述目的 静脉溶栓是目前公认的急性缺血性卒中超急性期最为有效的治疗手段。迄今为止，国内外已有诸多研究者对静脉溶栓治疗进行了大量临床观察和研究。 综述方法 对近期PubMed及中国知网数据库中与急性缺血性卒中静脉溶栓治疗相关的文献进行检索与回顾，总结重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗的效果、时间窗、用药剂量以及血管再通相关因素。 最新进展 诸多临床随机对照研究表明，静脉溶栓治疗的安全性、有效性毋庸置疑，影响血管再通及预后的相关因素众多，包括发病时神经缺损症状的严重程度、血压及血糖水平等。溶栓时间窗延长以及不同人种用药剂量是否不同仍处于进一步探讨之中。 总结 应用静脉溶栓治疗可降低急性缺血性卒中患者的死亡率及致残率，应在临床治疗中进一步推广，以使更多患者获益。 【关键词】急性缺血性卒中；静脉溶栓；重组组织型纤溶酶原激活剂；时间窗
引言 1995年美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）的一项临床试验随机纳入发病3 h内的急性缺血性卒中患者624例，给予阿替普酶静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg），结果显示尽管颅内出血（ICH）发生率高达6.4%，但3~12个月后的神经功能明显改善，优于对照组，该试验结果表明大多数急性缺血性卒中患者接受阿替普酶治疗有效，且越早接受溶栓治疗，预后越好[1]。经过近20年的发展，静脉溶栓所使用的药物从最早的第一代溶栓药物尿激酶、链激酶发展到现在的第二代溶栓药物阿替普酶。2006年，对我国卒中急诊登记数据库进行调查发现，在国内7个城市31家医疗机构的卒中急诊救治过程中，仅有低于1%的急性缺血性卒中患者在有效救治时间窗内得到了正确有效的溶栓治疗，远远低于国外水平[2]。鉴于缺血性卒中高发病率、高致残率等特点，使得早期诊断、有效治疗、积极降低死亡率和致残率成为目前各医疗中心临床及科研工作的重点，而静脉溶栓是有效降低死亡率和致残率、提高患者生存率的有效手段，因此对静脉溶栓的研究和推广更是卒中防控工作的重中之重[3]。 安全性与有效性 急性缺血性卒中静脉溶栓的要求高、风险大，因此溶栓药物阿替普酶的安全性不容忽视。阿替普酶最严重的不良反应之一是出血（包括ICH及颅外出血），其中症状性颅内出血（sICH）的发生直接影响静脉溶栓治疗的最终转归，相关研究结果见表1。NINDS的一项研究显示，在于发病3 h内接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者中，sICH发生率为6.4%，而对照组的sICH发生率仅为0.64%[1]。有关溶栓安全性的欧洲SITS-MOST研究显示，溶栓后第1天sICH的发生率为1.7%，而第7天则上升至7.3%[4]。Mazya等[5]发现ECASS Ⅱ研究中sICH发生率为5.1%。一项荟萃分析（纳入NINDS、ECASS、ECASSⅡ、ATLANTIS、DEFUSE、EPITHET、ECASSⅢ等大型研究）显示，sICH发生率为7.5%，死亡率为15.7%，sICH发生与神经功能恶化甚至死亡相关[6]。既然sICH与神经功能恶化甚至死亡有关，那么静脉溶栓是否会导致总体死亡率增加呢？在NINDS的一项研究中，研究者发现静脉溶栓组的总体死亡率为17%，显著低于安慰剂组（21%）[1]。SITS-MOST研究显示静脉溶栓死亡率为11.3%，同时发现静脉溶栓治疗虽然增加了sICH的发生率，但并不增加总体死亡率，而且能有效降低急性缺血性卒中幸存者的残疾率，从而提高其生活质量[4]。Sandercock等[7]进行了一项mata分析，纳入于2000年至2011年接受静脉溶栓治疗的3035例急性缺血性卒中患者（包括年龄>80岁的高龄患者），结果发现静脉溶栓安全、有效。 静脉溶栓时间窗 基于欧洲卒中委员会ECASSⅢ研究的结果，美国卒中学会将阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的时间窗确定为4.5 h[8]。不同研究的时间窗不同，见表2。国际卒中溶栓安全登记处（SITS-ISTR）[9]的一项研究纳入2002年12月至2011年期间接受静脉溶栓治疗的29618例急性缺血性卒中患者，其中发病3 h内接受溶栓治疗的患者有25279例，发病后3~4.5 h接受溶栓治疗的患者有4056例，发病4.5~6 h接受溶栓治疗者283例。该研究结果显示，与在发病3 h内接受静脉溶栓相比，在发病4.5~6 h接受静脉溶栓治疗同样安全有效，且不会导致额外风险增加。Wardlaw等[10]对12项有关静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的临床研究（共7012例患者）进行Meta分析，结果发现对发病时间在6 h内的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓，能够显著改善其临床预后。我国徐建华等[11]的研究显示，在6 h内应用阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中可显著改善患者临床预后，但在3 h内进行静脉溶栓预后更好。 目前弥散-灌注加权成像（DWI-PWI）技术被广泛应用于鉴别早期缺血与坏死脑组织，通过应用这一诊断技术，可以将静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的时间窗扩展至6 h甚至更长[12]。目前，在临床上，DWI是检查缺血性卒中最为敏感的成像技术，在急性缺血性卒中发病几分钟后，DWI就能够显示出血或缺血病灶[13-15]。DWI技术是在磁共振自旋回波（SE）或梯度回波（GRE）的基础之上，利用水分子弥散运动成像的检查技术[16]。当急性缺血性卒中发生时，缺血脑组织的水分子弥散运动减弱，代表水分子弥散运动能力的表观弥散系数（ADC）下降，因此在ADC图像上呈低信号，DWI序列图像上呈高信号[17]。一部分学者认为DWI显示的病灶代表不可逆的核心坏死区[18]，但也有研究者认为DWI显示的病灶仍然存在部分损害可逆的脑组织[19,20]。PWI利用动态磁敏感对比增强成像技术对毛细血管灌注进行检查，该技术需先在静脉内静推注顺磁性造影剂，然后通过超快速磁共振成像（MRI）序列在目标区域内追踪磁共振信号改变来成像[21]。急性缺血性卒中发生时，局部脑血容量（region cerebral blood volume，rCBV ）下降，局部脑血流量（regioncerebral blood flow，rCBF）也减少，血流平均通过时间（mean transit time，MTT）相应地延长[22]。 一项多中心研究的研究者，在MRI指导下于发病6 h内对急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓，MRI提示90%的患者存在血管闭塞，治疗后7 d时MRI T2加权像显示溶栓组平均梗死体积为35 mL，而非溶栓组平均梗死体积为73 mL（0~685 mL），并且溶栓组血管再通率显著高于非溶栓组，在3 h进行溶栓与在3~6 h进行溶栓的效果无统计学差异[23]。该结果提示在发病3~6 h给予静脉溶栓治疗依然有效。DIAS试验为一项在MRI指导下于9 h时间窗内进行溶栓治疗的安慰剂对照、随机双盲试验，该试验结果显示，对头颅MRI扫描显示灌注/弥散不匹配的患者于9 h内给予溶栓治疗依然有效[24]。这种从依赖时间窗到依赖影像学所示组织窗的静脉溶栓方案更具临床指导意义，它能够在一定程度上扩大静脉溶栓的获益人群。 “缺血半暗带”理论是指在核心坏死区的周围存在所谓的“缺血半暗带”。在“缺血半暗带”区域内，rCBF处在离子泵功能衰竭的阈值之上，所以神经元虽功能受限但仍然存活。此时若能及时恢复血流灌注，此“缺血半暗带”内的神经元仍可存活并恢复功能。Agarwal等[25]的研究显示，从“缺血半暗带”到“核心坏死区”的演变是一个动态的病理生理过程，与缺血持续时间、血管闭塞部位及侧支循环开放程度及年龄等多重因素相关，随着缺血程度加重和缺血时间延长，“核心坏死区”逐渐扩大，“缺血半暗带”逐渐缩小。因此有效地挽救“缺血半暗带”，及时恢复组织血流供应，改善临床预后是静脉溶栓的主要目的。时间窗的延长将扩大静脉溶栓的获益人群，因此对于静脉溶栓的时间窗仍有进一步研究的巨大价值。 阿替普酶用药剂量 阿替普酶是通过利用黑色素瘤细胞株cDNA基因重组技术而产生的单链蛋白酶。其半衰期短，仅8 min左右。阿替普酶具有较高的纤维蛋白酶原特异性：对纤维蛋白酶原的高亲和力，使其高效而特异性地与血栓中的纤维蛋白酶原结合，对全身纤维蛋白溶解系统的影响较小，极少导致全身处于纤维蛋白溶解状态，较为安全。目前阿替普酶是唯一被正式批准用于超早期溶栓治疗的一线药物[7]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》指出，对于符合阿替普酶静脉溶栓治疗标准的患者，建议按照0.9 mg/kg体重给药，使用剂量与欧美一致[26]。然而，日本的J-ACT研究表明，使用阿替普酶0.6 mg/kg的安全性和有效性与使用0.9 mg/kg一致[27]。Wardlaw等[28]的研究显示，使用大剂量溶栓药物会增加ICH发生风险。对于亚洲人群而言，溶栓药物使用剂量是否可稍低，尚需开展进一步临床研究加以明确。 血管再通及影响因素 血管再通是改善脑组织缺血、缺氧的前提，溶栓治疗的目标为在时间窗内及时使血管再通，从而有效改善脑组织缺血、缺氧状态。关于静脉溶栓血管再通的国内外研究较多，Rha等[29]对53项研究2066例急性缺血性卒中患者进行Meta分析，发现静脉溶栓的血管再通率为46.2%左右，而未经溶栓的对照组血管再通率仅为24.1%。Kono等[30]对日本4家医院114例患者进行连续观察，发现在发病3 h内接受阿替普酶（0.6 mg/kg）静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的血管再通率为36.4%。del Zoppo等[31]的研究显示颈内动脉系统不同部位血管闭塞的再通率各不相同，依次为：颈内动脉闭塞9%，大脑中动脉M1段闭塞29%，大脑中动脉M2段闭塞40%，大脑中动脉M3段闭塞47%，这些数据表明颈内动脉系统远端血管闭塞的再通率高于近端血管闭塞。 基底动脉国际合作研究（BASICS）纳入了619例经放射学确诊由急性基底动脉闭塞导致缺血性卒中的患者，这些患者皆有急性期神经功能缺损的临床症状，研究者根据这些临床症状将患者神经功能损害分为两个等级：神经功能重度损害（昏迷、闭锁或四肢瘫）和神经功能轻中度损害（非严重情况）。在619例基底动脉闭塞患者中，183例（29.56%）接受抗血栓治疗（包括抗血小板或系统抗凝治疗）；121例（19.54%）接受静脉溶栓，其中80例单纯静脉溶栓，41例动静脉联合动脉溶栓；288例动脉溶栓，其中179例（28.91%）单纯动脉溶栓，80例（12.92%）动脉溶栓联合机械取栓，31例（5.0%）单纯动脉机械取栓。研究者将不良转归定义为1个月改良Rankin量表评分4~5分或死亡。结果显示，在最终纳入分析的592例患者中402例（68%）预后不良，且各种治疗措施的疗效无统计学差异[32]。研究者还发现对于大血管闭塞而言，静脉溶栓较之动脉溶栓的血管再通率低，但由于动脉溶栓的操作复杂，耗时较长，常导致患者错过最佳溶栓时间窗，使得动脉溶栓的效果并不优于静脉溶栓。张佩兰等[33]采用脑缺血溶栓血流分级（TICI）比较接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者溶栓前后责任血管的血流情况，结果发现血管完全再通率为42.86%、部分再通率为14.28%。 静脉溶栓预后相关因素 一项涉及美国、加拿大、德国多个研究机构的研究，共纳入1205例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，结果显示发病时神经缺损症状的严重程度[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分]、有无糖尿病史、头颅计算机体层摄影（CT）检查显示是否有缺血改变、溶栓前随机血糖及血压水平与静脉溶栓治疗后第90天转归相关，其中溶栓前NIHSS评分与溶栓后第90天神经功能恢复的相关性最为密切，溶栓前NIHSS评分越高溶栓后第90天mRS评分越高，即预后越差[34]。Murphy等[35]对126例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行研究，结果发现接受静脉溶栓治疗后血管再通且早期神经功能改善（NIHSS评分下降>4分）患者的预后较好。Bruno等[36]的研究显示急性缺血性卒中患者入院时血清葡萄糖水平增高与溶栓后神经功能改善程度呈负相关，与sICH发生率呈正相关。 Seitz等[37]对252例由颈内动脉系统血管闭塞导致急性缺血性卒中的患者实施阿替普酶静脉溶栓，用药剂量为0.9 mg/kg，进行连续观察后发现，颈内动脉系统远端管腔较小血管闭塞患者的预后优于近端较大管腔血管闭塞患者，提示血管闭塞部位与溶栓预后相关。Roquer等[38]的研究显示接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者血清胆固醇水平与溶栓后3个月死亡率呈负相关，而年龄、溶栓前NIHSS评分、心房颤动与溶栓后3个月死亡率呈正相关。 关于溶栓前头颅CT检查显示早期缺血改变能否预测溶栓疗效尚存有争议[39]。有研究表明溶栓前头颅CT检查显示大面积缺血改变（>1/3大脑中动脉供血区域）与预后不良和sICH发生有关[40,41]。Toni等[42]发现溶栓前头颅CT检查显示早期缺血改变是溶栓后出血转化的独立预测因素，在预测继发性出血转化方面，头颅CT检查显示早期缺血改变的阳性预测率为77%，而阴性预测率则高达94%。溶栓前头颅CT检查显示早期缺血改变往往提示梗死面积较大、侧支循环不良、溶栓预后较差。 静脉溶栓患者的血压管理极其重要，SITS-ISTR的研究者们回顾性分析了11080例接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的临床资料，将患者分为既往高血压接受降压治疗组（5612例）、既往高血压中止降压治疗组（1573例）、无高血压病史接受降压治疗组（995例）、无高血压病史未接受降压治疗组（2632例）4组。分析结果显示，静脉溶栓治疗后收缩压升高与不良预后相关，高血压患者停用降压药物7 d以上与病情恶化有关，该研究首次表明，对高血压患者行降压治疗与良好预后相关[43]。Kerr等[44]对4288例急性缺血性卒中患者中接受阿替普酶溶栓治疗的1457例患者进行回归分析发现，治疗前有效控制基线舒张压、收缩压及血清葡萄糖水平能促进溶栓患者24 h后神经功能恢复。德国一项大规模研究纳入了1658例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，其中166例（10%）患者在医院内死亡，67.15%的死亡发生在静脉溶栓后7 d内，该研究显示，年龄增加及意识水平下降与院内死亡相关。在所有急性缺血性卒中患者中，1种或多种严重并发症的发生率为27.12%，在死亡者中，严重并发症发生率高达83.19%，严重并发症包括sICH、颅内压增高、痫性发作、肺栓塞及肺炎等，其中sICH和颅内压增高是死亡的独立危险因素[45]。因此，建议临床医师给予静脉溶栓后存在意识障碍的高龄患者更多关注。 张辰昊等[46]认为，在阿替普酶静脉溶栓治疗过程中，栓子“崩解”可能会导致患者症状加重，但溶栓过程中出现症状加重的急性缺血性卒中患者，经积极救治、对症治疗等仍能获得良好预后。周陈等[47,48]的研究显示，接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者治疗后第90天的mRS评分与溶栓治疗后24 h改良脑梗死溶栓血流分级（依据磁共振血管造影）以及脑缺血溶栓血流分级（依据经颅多普勒超声）呈负相关。 小结 与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓预后相关的因素有很多，我们应当在遵循指南的前提下结合循证医学最新研究成果实施个体化治疗，以使rt-PA静脉溶栓得到更好的推广，使更多患者获益。 本文作者：郭家奎1 张佩兰2*，作者单位：1. 天津市中医药大学第二附属医院；2. 天津市环湖医院。本文已发表在《卒中大查房》上 |
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