 本文作者：李玉凤，北京市平谷区医院内分泌代谢中心主任
人们希望能够有那么一种药物，在很好的降血糖的同时，又能够避免低血糖、长期治疗的体重增加及保护心血管等。 肠促胰素类药物正可谓顺势而来，它弥补了传统降糖药物的不足，正越来越为广大医生和患者所认可。 肠促胰素发现历史 早在1932年，人们就发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人将这种额外的效应称为“肠促胰素效应”。而珀利(Perley)等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。 根据葡萄糖浓度发挥作用的“聪明药” 正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的升高和波动，称之为“肠促胰素效应”。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”减弱,主要表现为进餐后肠促胰素浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此肠促胰素作为2型糖尿病治疗的一个新靶点。研究已证实,肠促胰素促进胰岛β细胞分泌胰岛素是以葡萄糖浓度依赖性方式发挥作用的,即当血糖浓度过低时，肠促胰素降血糖作用停止，使得血糖不至于降低过低，从而避免出现低血糖。 胰岛还有一种细胞叫α细胞，它分泌胰高血糖素(glucagon),起到升高血糖的作用，α细胞的不恰当作用也是糖尿病升高的机制之一。肠促胰素不仅通过促进β细胞分泌胰岛素降低血糖，它还可以抑制α细胞的作用使得血糖下降。肠促胰素对α细胞的作用也是依赖葡萄糖浓度发挥作用的，即血糖高时它才抑制α细胞分泌胰高糖素达到降血糖目的，因此有人将肠促胰素类降糖药称为“聪明的降糖药”。 该类药物在我国已上市销售 人体自身分泌的肠促胰素作用时间很短,通常在数分钟内就会被体内二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。因此,延长其作用时间对加强肠促胰素效应至关重要。一是开发肠促胰素类似物,让其既保有肠促胰素的功效,又能抵抗降解；二是开发DPP-Ⅳ酶抑制剂。即一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素刺激β-细胞分泌胰岛素的效应，因此该类药物也被称为外源性肠促胰素。目前我国上市的有利拉鲁肽（商品名诺和力）、安塞那肽（商品名百泌达），这两种药物均需要注射应用。另一类称为DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，即通过抑制人体自身肠促胰素的降解，提高内源性肠促胰素的水平，从而延长其作用时间，达到降糖目的，如西格列汀（商品名捷诺维）、沙格列汀（商品名安立泽）、维格列汀（商品名佳维乐）等，这一类药物为口服制剂。 长期保护人体β细胞 现有的2型糖尿病传统治疗方法虽然多能有效控制血糖，但不能持久有效地保护人体的胰岛β细胞，致使β细胞分泌胰岛素的功能随着时间的推移而逐渐衰退，病情持续进展，因而无法持久控制患者的血糖。糖尿病传统药物治疗还存在体重增加、低血糖、心血管风险等问题。 基于肠促胰素降糖作用机理的治疗方案可长期保护人体β细胞。同时，由于它是一类“聪明的降糖药”，它可以有效地减少低血糖的发生，同时不影响体重甚至能够降低体重。国外一些研究还显示，这类药物可以保护心血管，具体的机制还在研究中。总之，肠促胰素类降糖药可以延长现有血糖控制方案的有效性，延缓疾病进展。 此外， 就作用优势而言,肠促胰素类似物还可以延缓胃排空,并抑制食欲,对血压、心脏功能、学习记忆功能产生好的影响，这些机制均在探讨当中。 可单用，亦可联合用药 作为全新的治疗手段，它既可以单独应用，也可以与传统药物联合应用，目前我国批准的联合应用药物为二甲双胍，这类药物与其他种药物如磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类的联合仅限于研究中。当然这类药物由于上市时间不长，还有很多问题有待认识和解决，比如肠促胰素对于胰腺外作用研究，像心血管、中枢神经系统以及胃肠道系统中的多重作用，这些都需要我们在临床工作中去探索这些新领域并积累临床资料。 |
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