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ESC CONGRESS 2016年8月30日，全球心血管医师瞩目的欧洲心脏病学大会上，来自中国哈尔滨医科大学附属第二医院的于波教授团队联合麻省总医院Ik-Kyung Jang博士共同发布了EROSION研究，并同期发表于European Heart Journal。该研究的发布，改变了既往对于ACS患者非药物治疗的认知。通过OCT技术从循证医学角度证实，替格瑞洛用于冠脉内侵蚀性斑块所致血栓的ACS患者，能够有效地缩减1个月时血栓体积并且改善血流水平。该试验为新型抗血小板药物替格瑞洛在ACS侵蚀性斑块患者中的应用提供了理论依据。 研究背景：血栓病理机制的分析 导致血栓形成的最常见的三种机制分别为斑块破裂，斑块侵蚀和钙化结节。在内皮缺失且病理上检测有血栓时，疑似为斑块侵蚀所致。通常斑块侵蚀多发生在年轻女性和约50岁的男性体内，与吸烟有关。而OCT能够分辨出导致急性冠状动脉综合征（ACS）的各种机制，包括斑块破裂、斑块侵蚀，钙化结节及其它。当未出现纤维帽破裂，血栓形成且腔面出现不规则形状时，则可以确诊为斑块侵蚀导致血栓。 在探究血栓病理机制的过程中（样本量n＝126）研究者发现，斑块侵蚀约占31％（n＝39），其中确诊的有18％（n＝23），疑似为斑块侵蚀的有13％（n＝16）。斑块破裂的比例约占44％（n＝55），钙化结节的比例约占8％（n＝10），其它病理机制的比例约为17％（n＝22）。图1详细描述了各种导致血栓形成的病理机制。 ▲ 图1. 导致血栓形成的各种机制 新的假说：侵蚀性斑块患者单纯抗栓无需支架？ 麻省总医院Ik-Kyung Jang博士 因此于波教授发起并担任PI的EROSION研究提出了这样的假设：对于伴有侵蚀性斑块的患者，可以采用有效的非支架抗栓治疗方案来稳定病情，这样就可以避免支架手术带来的一系列并发症。 本研究主要终点为证实非介入性的治疗方案双联抗血小板治疗对于OCT诊断出由斑块侵蚀引发的急性冠状动脉综合征患者可行且安全，次要终点则是应用OCT探究体内斑块侵蚀的发生率。安全性终点是对于那些进行保守治疗的患者，评估一个月内各种不良事件的发生率（再次心梗，再次入院，PCI或CABG，心脏死亡，卒中，大出血等）。 入选标准为以下几点：1、年龄介于18至75岁的男性和未孕女性；2、患有急性冠状动脉综合征且进行心脏导管手术的患者；3、病变位置在原始冠状动脉处；4、造影显示TIMI血流3级且狭窄直径＜70％；5、OTC诊断为斑块侵蚀；6、患者可以提供书面知情同意书。 该研究排除标准有：1、左室射血分数＜30％；2、预期寿命＜1年；3、造影剂过敏；4、肌酸酐水平＞2.0 mg/dL或晚期肾病；5、严重肝功能障碍；6、患者血流动力学或电活动不稳定；7、替格瑞洛禁忌证；8、研究者认为该患者不适合。 本研究具体治疗方案为：在导管手术之前给药，分别为阿司匹林（300 mg）,替格瑞洛（180 mg），普通肝素（100 IU/kg）。试验中各种治疗方案的制定，包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（替罗非班）的使用或手动血栓切除术（Export?）均由主治医生决定。所有患者连续3天注射普通肝素（静脉连续注射，PTT介于50到70秒）或是连续3天注射低分子肝素（依诺肝素，每12小时皮下注射1 mg/kg）。双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg/d＋替格瑞洛90 mg×2/d）给药持续一年。在1个月时，研究者开始对这些患者进行再次血管造影与OCT检测。 该研究主要终点为1个月时血栓体积缩减50％以上，次要终点是各种主要的心血管不良事件，包括由于心绞痛病情不稳定或加重（依据不稳定型心绞痛Braunwald分级）而导致的心脏死亡，再次梗死，再次入院的发生，目标病变的再血管化，中风和大出血。 基于主要终点，具体将一个月血栓体积缩减50％作为衡量试验疗效的标准。在每阶段获得的血栓图像中，研究者会计算血栓面积。研究流程见图2。 ▲ 图2. 研究流程图 研究结果：OCT指导下非介入治疗结果有效安全 ● 斑块侵蚀的发生率（如图所示） ▲ 图3. （A）斑块侵蚀；（B）斑块破裂；（C）斑块侵蚀／破裂的发生率 ● 患者基线特征（表1） ▼ 表1. 患者基线特征 ● 冠脉造影分析（表2） ▼ 表2. 血管造影分析
● OTC 结果分析（表3） ▼ 表3. OTC结果分析
● 血栓体积变化
▲ 图4. 血栓体积变化 图（A）显示了从基线到1个月内血栓体积的绝对数值变化；图（B）则为全部的55名患者体内血栓体积缩减的百分比的累积分布曲线。有47（85.5％）名患者达到了研究主要终点（蓝色区域），22（40.0％）名患者在一个月后完全无残留血栓（100％体积缩减）。 ● 代表病例
▲ 图5. 患者不同时期的血管造影图像 一名男性65岁患者患有ST段抬高型心肌梗死。基线血管造影图像（左上图）显示在左前降支近端有55％的狭窄。一系列病变位置的OCT横截面图像（A-D为近端－远端）显示为斑块侵蚀并伴有白色血栓（箭头位置）。1个月抗栓治疗以后，血管造影图像（右上图）显示出狭窄减轻为45％。OCT图像（a-d）未显示在纤维斑块上有可见的血栓。最小流动面积也从2.4 mm2增加至4.0 mm2。 结 论 急性冠状动脉综合征患者中，约1/4均由斑块侵蚀所引发。选择非介入干预，应用肝素＋双联抗血小板的治疗方法（阿司匹林＋替格瑞洛）可以在1个月内在不再发闭塞病变的情况下，有效缩减血栓的体积并且扩大血流面积。未来，仍然需要随机试验来重复先期实验数据，进一步评估由斑块侵蚀引发急性冠状动脉综合征治疗新方案的长期结果。
ROME 2016 专 访
ESC 2016大会期间，我刊前方记者针对该研究的热点内容邀请于波教授接受专访。 《门诊》 EROSION研究提出的假设认为，可以根据斑块性质的不同选择不同的治疗策略。那么您最初试验设计的构想是如何形成的? 于波教授 临床的实际需求决定了临床研究的设计。相关证据显示，我国STEMI发病率在十年间增加了5倍，且死亡率未见下降。早期再灌注治疗方式主要为静脉溶栓，随着经皮冠状动脉介入治疗技术（PCI）的普及，目前STEMI患者在救治时间窗内行PCI治疗成为最理想的方式。然而，PCI术植入支架可能带来一定比例的并发症，比如斑块碎屑和血栓可能落入血管远端从而造成损伤。因此作为研究者我们就提出假设认为，是否可以先通过药物治疗延迟支架植入，甚至不植入支架。而且许多ACS患者靶病变狭窄程度并不严重（低于70％），如果急性期给予积极的抗栓治疗能够改善患者预后，则可以避免因植入支架引起的其他并发症。但是并非所有ACS患者均适合这一方法，这就需要通过对ACS以及血栓形成的病理生理机制的研究，采用适合的手段对患者进行选择。2013年我们团队在J Am Coll Cardiol发表的论文指出，应用光学相干断层扫描术（OCT）可类似于病理学检查一样识别心肌梗死患者罪犯病变的特征，包括斑块破裂、斑块糜烂∕侵蚀、钙化结节等特征。在这一成果的基础上，我们团队和Ik-Kyung Jang教授合作，藉由EROSION研究证实OCT检测患者斑块性质能够成功筛选出适合非介入治疗的ACS人群。 《门诊》 本研究结果提示，全部ACS患者中近1/3为侵蚀性斑块。另外研究结果提示患者出血方面的安全性也非常理想，如何解读这一结果？ 于波教授 对于血管狭窄小于70％的ACS患者，植入支架可能并不是唯一的治疗手段。本研究结果提示，通过给予双联抗血小板药物治疗，完全可以达到理想的预后效果。本研究中仅1例患者发生出血事件，而且仔细分析其出血与患者个体体质相关。因此充分证明了针对这类人群双联抗血小板治疗的安全性。不仅如此，我们团队还在考虑DAPT持续时间可否进一步缩短。理论上分析，患者冠状动脉内损伤的内膜修复之后，就可以使用单抗治疗，从而进一步提高安全性。 《门诊》 光学相干断层扫描术在本研究中的应用可谓一大亮点。而在具体临床工作中推广普遍应用，似乎又存在一定的困难。您认为针对ACS患者，是否都需要通过OCT确定斑块性质再制定相应的治疗策略？ 于波教授 个人认为如果狭窄程度小于50％，不论是糜烂斑块还是破裂斑块，患者都不需要植入支架。如果狭窄程度大于70％，患者需要植入支架。但狭窄程度在50％～70％之间，本研究采用的治疗方案是否可以推广到破裂斑块人群中，仍然有待进一步研究。根据本研究的结果以及我们中心的临床经验，47％的ACS患者不需要即刻植入支架。可以观察一段时间衡量其缺血情况。如果有缺血证据，仍需要植入支架；如果1个月时仍无缺血证据的话，不论斑块是什么性质，都可以不植入支架。 《门诊》 作为一个里程碑式的研究进展，EROSION研究被ESC 2016选为Hot Line内容并在主会场发表。而其后续研究也非常值得期待。随着未来研究的深入，针对ACS患者的临床指南是否可能做出相应的更新和推荐？ 于波教授 目前我们得到了初步的试验结果。接下来，我们团队还会进一步研究侵蚀性斑块与破裂斑块的定量分析。比如在STEMI患者中，斑块钙化结节的情况很少，本研究400多例OCT检测t中仅发现2例，但在NSTE-ACS人群中比例如何？需要我们拿出更多证据。此外，我们相信目前已经发表的EROSION研究对于指南将产生一定的推动作用。而且即使不应用OCT技术，也可以使用冠脉造影观察患者血管的狭窄情况以及光滑程度，从而进行大致的判断。总体而言，尤其对于年轻患者我们希望减少支架植入。随着后续研究的深入，相信未来的指南会对特定的人群进行推荐。 《门诊》 本研究选择了阿司匹林＋替格瑞洛的双联抗血小板方案。请问替格瑞洛作为新型抗血小板药物具有哪些优势？ 于波教授 替格瑞洛在30分钟内就可以起效，针对STEMI患者，起效快是我们首要考虑的因素。第二个考虑因素则是循证医学证据，我们要选择最好的药物开展研究，这样研究的普遍性和认可度会更高。PLATO研究、ATLANTIC研究等均证实了替格瑞洛在ACS人群中的有效性和安全性，本试验也给我们带来了理想的结果。 另外根据我们的经验来看，由于亚洲人群体重偏低，考虑中国人群用药是否可以选择60 mg的剂量。目前该剂型尚未在中国上市，我们期待未来能够有更多的选择提供给临床医师和广大患者。 本文内容为《门诊》杂志原创内容 转载须经授权并请注明出处。  《门诊》杂志官方微信 |
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