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傅晓辉综述 李光辉审校 (第二军医大学附属长海医院 上海 200433) 摘要 随着环孢菌素A的广泛应用,其肝脏毒性作用日益引起重视。本文综述近年来有关环孢菌素A肝脏毒性作用的研究进展,包括临床表现、病理、产生机制和相关因素。 关键词 环孢菌素A;肝脏毒性 自Calne等〔1〕 将环孢菌素A(cyclosporineA,CsA)应用于临床以来,极大地提高了器官移植的存活率,但CsA的各种毒副作用对患者 及移植物存活率的影响逐渐被人们重视,实验研究和临床观察都证实,肝、肾是CsA毒性作 用的主要靶器官〔2〕 。肝脏毒性作用的发生率一般为20%～40%。临床表现为食欲明显减退、体重下降、黄疸、乏力,严重时烦躁不安,直至死亡;血清中胆红素、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶 (ALT),碱性磷酸酶(AKP)及C-谷氨酰转肽酶(C-GT)升高,总蛋白、白蛋白及白蛋白和球蛋白比系数下降。 1 肝脏损害后的组织学改变 1.1 光镜观察 早期肝细胞以空泡变性、浊肿及坏死为主,可见核溶解与核固缩,伴有中央小叶的结构破坏,索状结构消失,脉管区淋巴细胞及中性粒细 34?胞浸润。后期枯否细胞及纤维细胞增生,有胆汁 淤积,肝细胞坏死减少,呈现修复样改变〔3〕 。 1.2 超微结构 早期出现明显的肝细胞肿胀,胞质电子密度降低,胞浆内可见脂质小滴;线粒体肿胀,形态不规则,多数呈空泡样,嵴数量明显减少,多靠周边排列;粗面内质网呈囊性扩张,有脱颗粒及多聚核糖体解聚现象;滑面内质网增生,密集成堆,形态不规则;核染色质稀疏、边集,核仁消失;高尔基体增生活跃,微体、巨噬溶酶体增多,内含有大量变性细胞器;微绒毛减少,肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积。后期细胞破坏减轻,表现为细胞内水肿程度减轻,单位膜结构恢复以及 脱颗粒减少,微绒毛增加〔4〕。 2 环孢菌素A肝脏毒性作用的机制 2.1 自由基的生成 Duruibe等 〔5〕 发现,CsA导致肝细胞中生 成了大量过氧化物,用自由基清除剂可减少其 生成,这提示自由基在肝毒性发生中的作用。大量自由基的生成可引起细胞中谷胱甘肽反应性的增多。自由基可以氧化生物膜中的多不饱和脂肪酸以及蛋白的巯基,从而导致一系列细胞 内的病理改变〔6〕 。关于自由基的生成原因, Serino等〔7〕 认为,由于CsA在代谢时与P450结合,抑制了P450接受细胞色素还原酶的两个电子,从而产生了氧自由基。 2.2 细胞内钙的增加 Vereb等〔8,9〕 都证明CsA能使细胞内钙 (包括结合钙和游离钙)增加。Fournier等〔10,11〕 观察到CsA可使线粒体储存钙能力及存钙时间增加,这引起ATP合成减少,细胞膜钙泵功能降低,最终引起细胞内钙增加。通过进一步影响钙依赖的各种酶的活性导致细胞代谢的异常,例如通过影响钙-钙调节蛋白(Ca-CaM)依赖的蛋白激酶Ⅲ(PKⅢ)的活性,CsA可以影响延长因子2(EF2)的磷酸化过程,进而改变正常 的转录和翻译过程〔12〕 。CsA引起的细胞内钙的变化可被维拉帕米和山莨菪碱所阻断〔9,11〕。 2.3 环孢菌素A结合蛋白CYP的作用 除CsA本身的直接作用以外,CsA结合蛋白CYP也与肝毒性有关。CYP主要与CsA结构上1,2,10,11位,以及具有抗免疫活性的3位基团结合。CYP与顺-反式前肽异构酶相似,可水解亚胺脯氨酸肽键顺-反式异构体,导致DNA上的结合位点暴露,mRNA生成减少,从而干扰了肝细胞浆和/或微体附近的蛋白合成〔13〕 。Buss等〔12〕 认为,CYP可抑制蛋白磷酸酶2B(PP2B),使PKⅢ不能磷酸化,EF2P升高,进而影响翻译过程〔12〕 。 2.4 脂溶性胆盐蓄积的膜损伤作用 临床表现、实验室指标和组织学研究都证实存在着肝内胆汁淤积,胆汁的主要成分之一就是脂溶性胆盐,由于它能与生物膜大量结合,导致了膜损伤的发生。胆汁淤积的原因与滑面内质网羟化胆固醇能力下降,Na/K-ATP酶的活性降低及细胞的微绒毛减少、变平有关〔4,14〕 。用水溶性的胆盐可在不影响CsA的疗效的情 况下,降低其毒性〔15〕 。 3 环孢菌素A肝脏毒性作用的相关因素 3.1 血药浓度 CsA的血药浓度与肝毒性作用密切相关,而不同的给药方式与剂量又直接影响其血药浓 度。Lorber等〔2〕 认为,血药浓度大于200Lg? L-1时易引起肝损害,但Ptachcinski等〔16〕认为,CsA的理想血药浓度为400～750Lg? L-1。Friedrich等〔17〕 在应用CsA治疗慢性活动 性肝炎时,其血药浓度为200～400Lg?L-1,20例病人中仅有1例发生明显肝功能异常。因此,血药浓度并不是判断是否出现肝功能损伤的唯一标准。 3.2 乙型肝炎表面抗原阳性 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性可增加CsA所致肝毒性的发生率,并加重其损伤程度〔16〕 。Backman等给15例HBsAg阳性病人做同种异体肾移植,术后14例出现肝功能异常。但是否HBsAg阳性病人使用CsA后就一定会 引起肝损害或增加肝损害的机会,目前尚不能肯定。 3.3 年龄因素 老年病人使用CsA后肝毒性的发生率明显高于其它年龄人,并且各器官间病变的相互影响往往在老年人更为明显,故在应用CsA时应综合考虑〔18〕 。 4 结语 CsA的肝脏毒性作用的产生是一个复杂的过程,自由基的生成,细胞内钙离子的增加,CsA结合蛋白以及脂溶性胆盐蓄积均发挥了一定的作用,此外,还有众多的影响因素。已有的研究为防治CsA的肝脏毒性提供了一些思路:如用硝苯啶和维拉帕米促使线粒体释放Ca2+ ,拮抗CsA造成的钙潴留;又如牛磺熊果酸脱氧胆盐(TUDC)具有利胆功能,且其疏水侧可与生物膜结合,从而构成一个亲水保护层,Queneau等 〔15〕 在动物实验中证明TUDC在不 影响CsA疗效下可降低其肝毒性。 近年来虽有许多新的免疫抑制剂问世,但 目前仍是CsA的时代。因此,就需要进一步深入研究CsA的肝脏毒性作用机制,并在此基础上探索防治策略和方法。 参考文献 1 CalneRY,WhiteDJG,ThiruS,etal.Cyclospo-rinAinpatientsreceivingrenalallografts fromcadaver.Lancet,1978;2(8104):1323～ 1327 2 LorberMI,VanBurenCT,FlechnerSM,etal.Hepatobiliaryandpancreaticcomplicationsofcyclosporintherapy in466renaltransplant recipients.Transplantation,1987;43(1):35～40 3 李光辉,丁 华,陆 敦,等.环孢素A对大鼠肝 毒性作用的机理.第二军医大学学报,1995;16(6):544～549 4 李光辉,丁 华,侯建国,等.环孢素A肝毒性作 用的超微结构研究.中华泌尿外科杂志,1996;17(2):85～87 5 DuruibeVA,OkonmahA,BlydenGT.Effectofcyclosporinonratliverandkidneyglutathionecontent.Pharmacology,1989;39(4):205～212 6 WolfA,TrendelenburgCF,Diez-Fernandez,etal.RoleofglutathioneincyclosporinAinvitrohepatotoxicity.TransplantProc,1994;26(5):2912～2914 7 SerinoF,GrevelJ,NapoliKL,etal.Oxygen radicalformationbythecytochromeP450systemasacellularmechanismforcyclosporintoxicity.TransplantProc,1994;26(5):2916～2917 8 VerebJrG,PanyiG,Bal??zsM,etal.Effectof cyclosporinAonthemembranepotentialandCa2+levelofhumanlymphoidcelllinesandmouse thymocytes.BiochemBiophysActa,1990;1019(2):159～165 9 孙晓青,谢 桐,徐 达,等.环孢素及山莨菪碱 对肝细胞游离钙的影响.中华实验外科杂志,1995;12(6):360～361 10 FournierN,DucetG,CrevatA,etal.Actionof cyclosporinonmitochondrialcalciumfluxes.JBioenergBiomembr,1987;19(3):297～303 11 SalducciMD,Chauvet-MongesAm,BerlandY, etal.TherestorationofATPsynthesismayexplain the protective effect of calcium antagonistsagainstcyclosporinAnephrotoxicity.LifeScience,1992;50(26):2053～2058 12 BussWC,StepanekJ,QueenSA.Associationof tissuespecificchangesintranslationelongationaftercyclosporinwithchangesinelongationfactor2phosphorylatin.BiochemPharmacol,1994;48(7):1459～1469 13 RushDN.Cyclosporintoxicitytoorgansother thanthekidney.ClinBiochem,1991;24(1): 101～105 14 DonatschP,RickenbacherU,RyffelB,etal. Sandimmunmetabolites:theirpotentialtocauseadversereactionsintherat.TransplantProc,1990;22(3):1137～1140 15 QueneauPE, Bertault-PeresP,GuitaouiM, etal. ImprovementofcyclosporinA-induced cholestasisbytauroursodeoxycholateinalongtermstudyintherat.DigesDisScience,1994; ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy 1997Feb;24(1) 16 PtachcinskiRJ,VenkataramananR,Rosenthal JT,etal.Theeffectoffoodoncyclosporinabsorption.Transplantation,1985;40(2):174～176 17 FriedrichK,HenningH.CyclosporinAinchro- nicactivehepatitisresultsofapilotstudyofpatients.ZGastroenterol,1988;26(5):265～270 18 李光辉,闵志廉,何长民,等.肾移植中环孢素的 肝脏毒性作用.第二军医大学学报,1992;13(5):443～446 (1996-03-18收稿）
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