【图文详析】|| MRI和PET/CT在多发性骨髓瘤中的诊断应用

MRI与PET/CT成像：对多发性骨髓瘤的诊断与管理

简介

多发性骨髓瘤，为血液系统恶性肿瘤，特征为单克隆成熟浆细胞浸润，为继非霍奇金淋巴瘤后第2位常见血液系统恶性肿瘤，为老年人最常见的原发性恶性骨肿瘤。在美国，2013年，有22350人诊断为MM，10710死于该疾病。MM好发于非州人，男性略多发于女性。中位年龄为66岁，小于40岁患者仅占2%。

    MM最常见的症状与表现有：贫血、骨痛、肾功不全、疲劳、高血钙、或伴体重下降，贫血为最常见的表现，73%患者在诊断时贫血，病程中97%可出血贫血。先进的影像成像技术在MM诊断与分期中正在应用。新的治疗方案如沙利度安（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）、硼替佐米（bortezomib）、 自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation ，ASCT)、单克隆抗体等均应用于治疗。尽管这些进步，总体的MM患者预后不理想，5年生存率为43.2%。

    对于疑似MM，常规X线检查仍推荐为基本的影像检查方法。Durie-Salmon 分期系统（1975年制定，DSS）表明X线检测骨病变与测量的骨髓瘤团块有最好的相关性。先进的影像设备如：MRI与PET/CT显示多发性骨髓瘤有相当大优势.DSS plus(制定于2006)和国际骨髓瘤工作组（IMWG）在影像对MM的作用的共同声明，均承认MRI与PET/CT在MM诊断与管理中的临床作用与效能。

     在这篇文章中，我们探讨MM的发病机制、染色体异常、分期、治疗、影像学评价、MRI与PET/CT在分期与诊断中的作用。

发病机制与染色体异常

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）通常从一个无症状的、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）的癌前状态进化发展，MGUS在大于50岁的人群中估计有3%的发生率，通常在血常规检查中偶尔发现，在血浆电泳中确认。MGUS定义是浆细胞单克隆增殖，血清中单克隆蛋白水平低于3g/dL,骨髓中包含<10%单克隆浆细胞，缺乏终末器官损伤，MM中常有终末器官损伤。每年1%进展为MM、B细胞淋巴瘤、淋巴癌，单克隆蛋白的浓聚和IgGA或IgGM丙种球蛋白病较IgG型有更高的恶变风险。

血清单克隆蛋白水平>3g/dL，和/或骨髓包含10-60%单克隆浆细胞，不合并终末器官损伤，归类为冒烟型多发性骨髓瘤。进展为MM或相关疾病的机率为前5年每年10%。

目前的标准治疗显示MGUS 或MM患者应用实验室检查其进展，包括血清蛋白电泳。根据M蛋白的水平、IgG类型、自由轻链的比率决定MM的风险分层，而风险分层指导监测的频率和增加骨监测。      

另一个与MM诊断密切相关的病是骨孤立性浆细胞瘤，在组织学上两者是完全一致的。孤立性浆细胞瘤的诊断为组织学上为单克隆浆细胞浸润的骨病灶，而无其它骨质受累、无骨髓内浆细胞增多。孤立性浆细胞瘤的病人大多3年内进展为MM。

MM特征表现为单克隆成熟浆细胞的浸润，特征性产生单克隆抗体，血与尿的蛋白电泳表现为发现异常的单克隆蛋白，进一步的特征可以定性及定量过度增多的重链（IgG or IgA为代表）、和轻链（k 为代表）。其他不参与的主要免疫球蛋白在91%中表现为减少。最后，大约3%患者表现为非分泌型多发性骨髓瘤。

通过荧光原位杂交技术（FISH）来检测的染色体异常，可以成为MM患者的重要预后因素。事实上，国际骨髓瘤工作组决定FISH应该在MM患者的骨髓标本中检测，以用于适当的风险分层。有3个最常见的染色体异常（降低了频率的顺序），删除了13q14染色体，增强了1q21染色体，删除了17p13染色体。删除13q染色体，这点在病人中出现高达50%，通常是一个经化疗后或自体干细胞移植患者的预后不利因素。1q21的扩增，40%的患者出现，也是一个预后不利因素。17p13的删除，20%患者中出现，与对治疗反应很差相关联，视为MM患者的最高危险染色体异常。那些与有利和中立预后因素相关联的遗传因素包括某些细胞周期蛋白通过易位t(11;14)\t(6:14)而上调。

分期

 DSS分期系统被广泛应用于MM，依据常规X线检查的骨病灶的范围、并血红蛋白水平、血清钙水平、血清及尿液中M蛋白。这个系统与可测量的骨髓瘤细胞团块关联为患者进行临床分期。在2006年，DSS集成了新的影像技术进行修订。这个新的系统，为DSS PLUS，包含了局灶性病灶（5mm或略大）的数量和MRI与PET/CT的影像表现。虽然临床医生正在缓慢接受这个新分期，但它有利于早期病灶的发现和明确区分II期与III期患者。其他可替代的分期系统包括ISS（国际分期系统），应用了血清中b2b2微球蛋白和白蛋白来对患者分为1-3期，以显示预后意义。ISS基于从17个机构中超过10000治疗前的MM患者。虽然这个系统在无影像学检查的情况下也可以应用，但它可能在低分泌或非分泌型患者中引起误导，因为这类患者有高的肿瘤风险但是血清b2微球蛋白水平较低。许多临床医生应用多种分期系统来评价患者。DSS可以对标准化疗的结果进行预估测，但是对新的治疗方案预测价值低。ISS简单、易于使用，但对组的结果好于对个体病例。细胞遗传学评价被用于个体风险预测，而且有助于选择治疗方案，但是不能有效对治疗结果预测。因为细胞遗传学评价是一种新的分期工具，其作用还在偿试。

治疗

MM的治疗方案还在快速进展，目前治疗多用细胞毒性药物、放疗、糖皮质激素，一些新药如：thalidomide沙利度安,lenalidomide来那度胺, bortezomib硼替佐米、卡非佐米、泊马度胺 已经为一线药物。MM还是认为不可治愈的疾病，对治疗的反应是变化不定和局限性的。因此，患者被强烈鼓劢参加新治疗方案的临床试验。通常，无症状性骨髓瘤与意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）进行简单的观察。治疗要依据体征和终末器官的损害，还有IMWG标准：血清钙的升高（>11.2mg/dL）、贫血（血红蛋白<10mg/dL）、肾功能不全（肌酐>2.0 mg/dL）、溶骨性骨质破坏。一般，患者年龄小于65岁，无明显心脏、肺、肾、肝并发症，应进行诱导治疗，包括thalidomide沙利度安,lenalidomide来那度胺, bortezomib硼替佐米，合并用糖皮质激素，后续自体干细胞移植。对老年患者或并合明显并发症，推荐用低强度化疗治疗，后续自体干细胞移植。对有些无法自体干细胞移植的病人，应用美法仑、强的松、沙利度胺治疗。维持疗法应用硼替佐米、沙利度胺、来那度胺。

放射学评价

常规X线检查常用于新发病例或复发MM，典型表现为溶骨性骨质破坏，呈穿凿样囊变、周边无反应性硬化。（图1）

多发性骨髓瘤性骨质破坏：A 、B显示斑片状骨质密度减低。C-E显示溶骨性骨质破坏。

这些表现代表骨的破坏和浆细胞替代。根据国际骨髓瘤工作组，有影像表现的患者，即使无临床症状，应该治疗，因为有快速进展为临床症状性MM的高风险。然而，MM患者中10-20% X线表现为正常。再者，MM引起的骨质密度减低很难与早期骨质疏松、类固醇激素应用，或过量饮酒等原因鉴别（图2.3）。平片与MRI研究相比较，MM骨受累的假阳性率为30-70%。因为这些局限性和新技术在诊断与管理中的应用证据增多，MRI和PET/CT在MM中的应用明显增加。

图2：a.b平片显示MM相关的溶骨性骨质破坏，位于肱骨近端、股骨转子间。C.d 骨肥大细胞增多症引起的骨质密度减低。

图3 非MM所致的溶骨性骨质破坏，a 甲状腺癌（箭头a), b 骨髓炎 (arrow in b), c 囊性淋巴管瘤 , d 肺癌 , e 软骨母细胞瘤, f肾癌.

依据2009年国际骨髓瘤工作组共同声明、指南，MRI在有临床症、平片正常的、疑似孤立性浆细胞瘤的患者中特别有价值（图4 ）。PET/CT应用于指导治疗方案的调整，在FDG活性未减少的患者中后续诱导治疗，可能与生存率有相关性。

图4 ：骨髓瘤 M-76Y,右髋痛。(a) 右髋平片显示未见骨折或骨质异常， (b) 胸片显示胸膜下团块，未见明确骨质破坏或侵犯。因为持续胸痛，患者做MRI检查。(c) 冠状位 T1-MR 图像显示右侧股骨颈病灶（平片未显示）. 最后骨活检确诊为多发骨髓瘤. (d) 分期：最大密度投影 (MIP) PET成像显示广泛病变。

图 4 (e–g) 横轴位融合PET/CT图像显示一胸膜下病灶 (箭头 e)，平片上同样显示( b)，一个胰腺肿块(f)和双侧腹膜后肿块(g). 患者经 CyBorD ((环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松)和邻苯二甲酰亚胺化疗)治疗, 2000 cGy在5段至左肺-肋骨病变，和右侧股骨颈病变，另 2000 cGy10段至肾周病变。 (h, i) 治疗后MIP PET图像 (h) and横断位融合PET/CT 图像 (i) 显示腹膜后、腹膜骨髓瘤数量与体积增大，表明缺乏代谢反应，治疗需要ASCT方案.

MRI与PET/CT在分期与诊断中的应用

如前所述，MRI与PET/CT对MM的诊断、分期、管理的应用逐渐增多。PET/CT可以有利于检测早期骨侵润、鉴别髓外病灶、预测预后。FDG PET 能识别高代谢区，代表浆细胞增殖，常常早于X线或CT显示的骨丰对不。因此，一项评价PET/CT在癌肿（国际肿瘤学PET登记）的作用的研究表明，MM的有48.7%预设管理从进行治疗到不进行治疗做了改变，高于其他类型的肿瘤。

PET/CT检测骨髓瘤侵犯的敏感性从59%升高至85%，特异性为75-92%。在一个系统性综述中，van Lammeren–Venema 表明6/7的研究，对于溶骨性病灶，PET/CT有高敏感性比全身X线检查，除外颅骨病灶。同时别一个综述回顾32个研究，Regelink发表于2013年，发现：MRI\CT/PET/CT比全身X线检查在MM相关的骨病上有明显高的检出率，显著的例外是颅骨与肋骨，X线平片更有优势，作者建议对于肋骨和颅骨要额外加做平片检查。然而,单独使用X线摄影往往会导致病变严重程度和范围的低估 (图5)。因此，MRI或PET/CT评估多发性骨髓瘤的检查范围应该包括整个颅骨。

图5，女，63岁 骨髓瘤患者伴有骨痛。(a)常规颅骨x线摄影显示颅骨内斑片状透亮区。（b）轴位分期，融合FDG PET / CT图像显示广泛的高代谢病灶累及右侧额颞、右枕和左额顶颅骨（箭头）。这些病变与正常脑代谢难以辨别。（c）钆造影剂增强MR T1加权图像更清晰的显示膨胀性病变（箭头）。

先进的成像技术在多发性骨髓瘤的骨外表现的检出显得尤为重要，它们包括淋巴结，中枢神经系统，肺，肝，胰腺等以及其它部位。总的来说，髓外骨髓瘤占多发性骨髓瘤患者13%，且与总体生存率及无进展生存期的降低相关。骨外骨髓瘤几乎总是由PET / CT和MRI检出，分别表现为均匀的FDG高摄取或T2低信号软组织肿块。然而,这些肿块在传统X线摄影往往无法显示(图4)。

先进的成像技术不但能增加分期的准确性,还能提供预后信息。研究证明，在PET / CT中，三个或更多的FDG浓聚的局灶性骨病变是多发性骨髓瘤患者总体无进展生存率降低的独立变量。同样，Zamagni等研究证明，三个或更多的局灶性病变时，最大标准摄取值（SUVmax）超过4.2和髓外病变都是预后的负影响因素。此外, 局部病变诱导化疗后FDG摄取抑制提示预后明显改善。髓外病变和高代谢病变的PET / CT检测可用于确定预后差，而可能受益于替代疗法患者。因为 FDG PET的SUVmax与骨髓活检的结果、细胞结构及浆细胞的比值有关,PET/CT活性度可作为未来疾病活性的标记,减少疗效监测骨髓活检的必要。

PET / CT还可用于预测骨髓瘤患者病理骨折。Mulligan等研究表明，SUVmax超过3.2可以用来区分新老病理骨折，SUVmax超过3.5或结合MRI显示为弥漫性或多灶性椎体受累被用于可用于预测骨折。预测病理性骨折十分重要，因为这种骨折是影响骨髓瘤患者的总体生存率的不利因素。

骨髓瘤患者MRI也能为疾病的提供详细的诊断和预后信息。MRI特别适合于骨髓成像：它为有助于提供无症状者骨髓受侵的准确信息，其图像表现为典型的局灶性、弥漫性，或斑片状。因此，IMWG推荐拟诊孤立性浆细胞瘤骨或症状性骨疼痛的，而传统X线检查为阴性的患者，进行MRI检查。在一项对142名新诊断多发性骨髓瘤研究中，弥漫型与更高级别相关联，高贫血率，高血钙率，高乳酸脱氢酶水平与骨髓浆细胞可作为分期的基础。MRI表现为弥漫性病灶患者生存时间的中位数是24个月，而对应的局灶性的，斑片状的及正常的则分别为51月,52月,56月。MRI也是怀疑脊髓压迫患者的首选影像学检查方法。MRI有助于确定病变的位置和压缩程度以及肿块的大小。

近来，更多关注的是多种先进成像方法在多发性骨髓瘤的诊断和分期中应用。PET / CT比MRI对髓外疾病的检出更敏感，可能更适合全身范的评估。然而，MRI评价骨髓更敏感，特别是脊柱和骨盆。然而，由于全身MRI的成像时间长，在临床实践中的PET / CT仍然是比较可行的，在疗效的监测和处置决策方面具有显著优势。

疗效评价

PET/CT较传统X线摄影最重要的优势是疗效的评价（图4、6）。PET/CT在疗效评价方面比MRI更敏感。PET/CT评价影像正常化速度比MRI快。

图片6   54岁男性患者，MGUS病史，新发右肩部痛。（a,b）常规轴位快速自旋回波序列（a）快速自旋回波反转恢复序列（b）肩部MR示右侧肩胛骨体下部（箭）骨髓内膨胀性病变，大小为5×4cm，诊断考虑为浆细胞瘤。（c,d）分期PET MIP图（c）、FDG PET/CT融合图（d）示骨髓代谢弥漫性轻度增高，右侧肩胛骨浆细胞瘤（箭）局灶性代谢活跃。

图片7   IgG l , DSS 1, ISS I骨髓瘤，65岁女性患者，胸背痛。（a, b）治疗前轴位T2加权（a）和钆对比剂增强T1加权（b）MR图像示一膨胀性横突病变（箭）。治疗方案包括来那度胺、地塞米松以及2000Gy放射治疗。（c, d）治疗后轴位T2加权（c）和钆对比剂增强T1加权（d）MR图像，病变（箭）表现为明显的间隔期反应。（e-g）治疗后PET MIP图（e），轴位PET/CT融合图（f），CT图像（g）示病变无明显代谢（f中的箭），证实了MRI上提示的治疗反应。

ASCT后的评估

PET / CT和MRI也可用于ASCT后病灶活性的评估（图8，9）。治疗后PET / CT阴性可以帮助预测非复发和长期无病生存时间,而治疗后SUV增加与短时间内复发有关。ASCT后PET / CT预后效用被Zamagni等研究进一步证实，他们指出，ASCT后连续三个月FDG摄取是无进展生存率的独立变量，且呈反比。事实上，4年无进展和PET阴性的患者总生存率分别为47%和79%。

MRI也被用于多发性骨髓瘤患者ASCT后评价。在检测迁延性疾病上，MR检查和实验室检查结果在78.8%的病例中是一致的，并且这个研究人群中，全身MRI检测疾病缓解的敏感度为63.6%。MRI上的局灶性和弥漫性模式都与治疗反应相关，在随访MRI上局灶性病变的数量与总生存率负相关。MRI有助于ASCT后病变的定位，并且可以提供预后信息，帮助判断进一步减瘤治疗有效的患者。

然而，一起比较PET/CT与MRI时，PET/CT可能在这方面用处更大。Derlin等评估了31例骨髓瘤患者ASCT后的PET/CT与全身MRI，尽管PET/CT灵敏度比MRI低（分别为50%、80%），但是PET/CT在判断缓解状态上表现出了更高的准确度（分别是74.2%、51.6%）。MRI在这方面具有高的假阳性率，可能要归因于持续存在的代谢不活跃病变。

图片8  68岁男性骨髓瘤患者，因病理性股骨骨折就诊。（a-c）治疗前PET MIP图（a）和轴位PET/CT融合图（b, c）示多发病变，左侧髂骨最明显。患者进行了ASCT及维持治疗。（d-f）治疗后PET MIP图（d）和轴位PET/CT融合图（e, f）示弥漫病变明显病变缩小（除了左侧骶骨病变）。对骶骨病变进行25Gy放射治疗。（g）PET MIP图示无代谢活跃的骨髓瘤样病灶。

图片9  63岁女性骨髓瘤患者，多发骨病变。（a-c）治疗前矢状位T1加权（a），钆对比剂增强T1加权（b），快速自旋回波T2加权（c）MR图像示强化的病变伴有不同程度的骨髓取代（箭），T10和L3几乎完全取代。（d）治疗前PET MIP图示多发骨病变FDG浓聚以及弥漫骨髓高代谢。（e）ASCT后PET MIP图示对治疗的间隔期反应，大的骨病变FDG摄取明显减低。但是，注意到有一些散在的额外病变轻度摄取，可能是继发于骨的重构，残留的代谢活跃病变尚不能排除。

局限性与挑战

尽管MRI和PET/CT在多发性骨髓瘤患者的管理上起很大作用，但是还是有局限性。PET/CT可因同时使用类固醇、炎症或感染的发生、术后改变、或者其他与多发性骨髓瘤不相关的恶性病变出现高的假阳性率。另外，只做PET/CT容易漏诊小的溶骨性病变，尤其是小于10mm的病变，以及脊柱的广泛受累，而PET/CT结合MRI或常规X线就不会。虽然MRI在发现骨髓浸润方面非常有用，但是在不典型血管瘤或骨梗死情况下以及在之前做过骨髓活检的位置可能会出现假阳性的结果。

图片10  59岁男性患者，骨髓瘤复发，因新发糖尿病尿崩症和复视就诊。（a）初期PET MIP图显示了中轴骨、骨盆、右侧股骨难以计数的局灶性FDG摄取增高区，以及左侧髋骨较大溶骨性病变和右侧第6肋骨病理性骨折。（b）目前临床症状出现时的再分期PET MIP图显示了FDG摄取广泛增加，出现新发的肠系膜及胸腰部肿块（箭）。（c）轴位PET/CT融合图显示右侧海绵窦和蝶窦局灶性FDG代谢活跃（箭）。（d, e）轴位（d）和冠状位（e）钆对比剂增强T1加权脑MR图像显示一肿块（箭）累及右侧海绵窦和蝶窦，并且包绕右侧颈内动脉。考虑到患者的多发性骨髓瘤病史，这个表现需注意骨髓瘤复发。患者开始CyBorD治疗。

结论

尽管目前的指南支持所有的多发性骨髓瘤患者进行常规X线检查，但是结合PET/CT和MRI的多种模式的影像检查可以提供至关重要的信息，这些信息往往影响临床决策。PET/CT和MRI有助于鉴别前期病变如MGUS或郁积型多发性骨髓瘤和骨髓瘤的溶骨性病变，并且可以提供额外的信息，如髓外病变、骨髓浸润、溶骨性病变，这些信息在常规X线摄影往往不明显。另外，先进的影像检查可以提供预后信息，有助于患者医师决策。最后，在评价肿瘤残留和/或复发上，PET/CT和MRI可以帮助评估肿瘤对化疗和/或ASCT的反应，尤其是当肿瘤血清标志物在重复治疗后可靠性降低的时候，从而提高患者特异性的临床管理。