表皮生长因子受体概述 2009-11-20 00:39阅读：
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物，EGFR家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。erbB-1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上；erbB-2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达；erbB-3在除造血系统外的多数部位有表达；erbB-4在除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。
EGFR可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分，其特点如下：胞外区由氨基端的621个氨基酸构成，是配体结合区，对EGFR具有高度亲和力，对热量很稳定。跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区，将受体固定于胞膜上。胞内区的542个氨基酸构成3个亚区：1.近膜亚区（约50个氨基酸）主要作为PKC和erk/MAPK(extracellularsignal-regulated kinase/mitogen activated proteinkinase)作用的负反馈区域；2.随后的约250个氨基酸构成酪氨酸激酶亚区，包含SH1和src同源物1的结合位点；3.碳端尾部的229个氨基酸构成碳端亚区。
迄今发现，EGFR共有6种配体：表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子A(TGFA)、amphireguin、betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF(HBEGF)和epiregulin(EPR)。EGFR与其配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性。
EGFR激活及信号传导通路
配体与受体结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化，即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号传导。EGFR主要与HER2形成二聚体。EGFR活化可分为3个步骤：（1）EGFR与配体结合后可导致受体形成同源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体；（2）二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导至胞内。主要通过 加载中... 内容加载失败，点击此处重试 加载全文 两条途径将信号传递至细胞核，一条是Ras→Raf→MAPK途径；另一条是PI3K→PKC→IKK途径；（3）当信号传导至细胞核后，引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，使EGFR表达增加。 EGFR激活及信号传导模式图  研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏;异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活；细胞凋亡的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，他们的共表达往往预示肿瘤预后不良，例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。 此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。 EGFR的检测技术 (1)免疫组化法 免疫组化法是一种有效的检测实体瘤组织标本中蛋白质水平的方法,在病理实验室中广泛应用。免疫组化法具有以下优点：①保留了原有组织结构；②可以反映抗原或抗体活体状态下的细胞内定位；③易于区分良恶性细胞；④只要小块组织标本；⑤无放射污染。由于以上优点，免疫组化法在EGFR表达水平的研究中最为常用。然而免疫组化法同时具有三大缺点：①受检测者主观影响大；②是一种定性检测，不能定量；③必须有一定的细胞数量；因此大多数免疫组化研究只能以可以手术的病例为研究对象。这些缺点使得采用免疫组化法的研究有一定的片面性。 (2)ELISA ELISA是一种定量检测血清、血浆或组织中的EGFR的细胞外结构域(ECD)含量的方法。ELISA法有以下优点：①可定量检测；②有标准曲线作对比；③重复性好；④对患者的损伤小；⑤方便；⑥不需要获取肿瘤细胞。临床上大量无法手术的患者可以用ELISA法检测外周血中的EGFR。ELISA弥补了免疫组化在临床应用中的不足。因此，ELISA法检测EGFR将有很好的临床应用前景。但ELISA同时具有两大缺点：①它是一种间接测定法，不能直接测定EGFR；②需要有已标记的纯抗体或抗原。 (3)EGFR的基因检测 随着基因检测方法的不断提高，目前人们已经可以通过多种手段检测某一段基因。常用的方法有PCR、RT2PCR(逆转录2聚合酶链反应)、quantitativereal-time PCR system(Taqman, 定量实时PCR)、Southern杂交、Northern杂交、原位杂交。 EGFR作为肿瘤治疗中的靶点 随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入，人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性，从而提出了信号转导干预治疗(interferencetherapy in signaltransduction)这一全新的概念。信号转导干预治疗，即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质，针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变与许多肿瘤发生发展及预后密切相关，为以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对EGFR信号转导通路的信号转导干预治疗提供了理论基础和实验依据。目前最常见的治疗方式是：1.单克隆抗体。与EGFR结合，竞争和阻断EGF、TGFα等配体的结合，单克隆抗体也可与抗癌药物或毒素相偶联，从而达到特异性抑制肿瘤生长之目的；2.酪氨酸激酶抑制剂。EGFR酪氨酸激酶抑制剂可分为两大类：一类为非特异性酪氨酸激酶抑制剂，能抑制所有的酪氨酸激酶；另一类为目前使用较多的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼等。 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制模式图  |
