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一、数据管理和统计学可参考的指导原则。 今年6月起，CFDA陆续发布临床试验统计相关的指导原则如《药物临床试验的统计学指导原则》、《临床试验数据管理工作指南》等，其中明确指出，对上市后临床试验同样具有指导意义。ICH E9（Statistical Principles for Clinical Trials 1998）是ICH成员国统计指导原则。 以上原则是临床研究的重要参考，同样可作为真实世界研究的参考，但不能完全满足真实世界研究的需求。 二、真实世界研究评价的优劣势。 临床研究评价主要包括有效（药物与结局指标的因果效应推断）、安全（不良反应及其危险因素）、经济（药物经济学）三方面，最终指导临床实践。 随机对照试验（RCT）是临床试验的金标准，但也受到一些限制，如研究费用高、伦理学因素、实际操作困难以及不适用于周期很长的研究等。同时注册类RCT研究，往往因样本量不足，难以全面发现安全性问题，这也是各国法规要求对药物进行上市后监测的原因之一。RCT研究是否可用于药物经济学评价也存在争论。 真实世界研究贴近临床实践，在安全性和经济性方面的评价有天然优势。RCT是评价药物或者治疗措施的金标准，而RWE是RCT的有益、重要补充，除了评价药物疗效，更多的是整个临床实践对患者的疗效，其使临床研究回归临床真实世界，解决临床问题，与医疗市场、国家政策（如医保）结合可能更为紧密。 三、真实世界研究中数据管理的挑战、统计分析方法及新进展。 真实世界研究评价面临一个很大的挑战是混杂和偏倚。混杂和偏倚会影响疗效、安全性评价结果，甚至影响临床研究结论的正确性，因此在临床试验的全过程中均须控制偏倚的发生。应事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释。 真实世界研究由于混杂和偏倚的存在，试验的设计甚至比RCT更为复杂，建议在试验开始前与医学和统计人员提前沟通，设计先行！著名统计学家Fisher曾精辟的指出：试验完成后再找统计学家无异于请统计学家给试验进行“尸体解剖”。 真实世界研究因为样本量大、费用相对较低、无注册压力等问题，项目管理水平，包括数据管理水平有待提高。建议使用临床试验数据采集系统（EDC）,加强数据过程监控，提高数据管理水平。 EDC系统只是一个工具，不管是否运用系统，数据的核查都至关紧要。曾有位统计学专家举过这样一个例子，统计师就好比厨师，如果数据管理人员没有把菜洗好，再好的厨师也做不出“满汉全席”。 数据管理人员的数据核查包括但不局限于以下内容：确定原始数据被正确、完整地录入到数据库中：检查缺失数据，查找并删除重复录入的数据，核对某些特定值的唯一性（如受试者ID）；随机化核查：在随机对照试验中，检查入组随机化实施情况；违背方案核查、时间窗核查、逻辑核查、正常值范围核查、一致性核查：如外部数据与CRF收集的数据一致性核查、医学核查等。 真实世界研究的统计学方法及新进展： 传统上常使用控制偏倚的三种方法包括：多元分析模型、匹配、分层等统计方法。多元分析模型：在试验前应考虑可能对主要指标有重要影响的协变量，将其纳入模型，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。匹配是从对照组中选出与处理组特征相近的研究对象进行配对，目的是排除匹配因素的干扰。 分层是对整体中根据某种因素分层的部分数据进行分析。试验药物的疗效或安全性在不同的亚组中可能不同，而且这种差异往往具有特殊的临床意义。由于亚组分析通常是小样本，且未按亚组随机化，故对于非确证性亚组分析的解释应当慎重，通常只能作为探索性研究的参考。传统的多元分析模型不适用于结局发生率很低，而混杂因素很多的情况；匹配和分层也不适用于混杂因素很多的情况。 倾向指数（propensity score）是真实世界（非随机化）研究中控制偏倚的新方法。近年来，被越来越多的应用于非随机化研究中，已在新英格兰医学杂志（NEJM）发表67篇论文。通过倾向指数的调整，可以均衡处理组和对照组间的协变量分布。该方法主要用于非随机化研究均衡组间混杂因素，相当于“事后随机化”，使非随机化资料达到“类似随机化数据”的效果，目的是控制选择偏倚。 倾向指数分析步骤： 1、以处理因素为应变量，混杂因素为自变量来构建logistic回归模型，拟合模型参数； 2、计算倾向指数； 3、通过倾向指数方法均衡组间协变量的分布； 4、评价倾向指数方法应用前后组间协变量的均衡性； 5、选择合适方法进行统计分析，估计处理效应，但是要考虑到应用倾向指数方法后样本的配对特征。 真实世界研究，不要被眼前大量的数据所蒙蔽，不要忽视原有的统计学原理和方法，科学设计、正确分析、合理解释，挖掘能指导临床实践的有效信息！真实世界的统计方法学进展，无论从理论发展还是计算算法上考虑，亟需的是新思维方式！ END |
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