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看懂炎症性肠病的I期、II期和III期临床试验: 给非专业人士的实用指南 文献来源: J Crohns Colitis. 2020 Jan 4. pii: jjz214 炎症性肠病（IBD）是一类慢性、致残性和目前无法治愈的疾病，主要由克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种疾病组成。 CD和UC都是终身疾病，根据流行病学研究，其发病率和患病率一直在增长。据统计，在美国IBD患者人数超过100万，欧洲有250万人被诊断出患有IBD。 当前，有几种药物可用于治疗这类复杂的疾病，包括糖皮质激素、美沙拉嗪、免疫抑制剂、生物药物（抗-TNF药物、维多珠单抗、乌斯奴单抗）、新型小分子药物（托法替尼）。 但部分患者对目前的药物治疗无效，而另一些患者最初但逐渐失效成为难治性患者，因此有必要寻找新药。 新药研发过程非常漫长，通常需要数年时间。 在开始临床试验之前，必须设计好研究方案的所有细节：纳入/排除标准、样本量、持续时间、是否设对照组、药物给药方式和剂量、数据收集和分析方法。 最初，是在动物身上（体外和体内）对药物进行测试，以评估其潜在的功能和毒性。这被称为“临床前研究阶段”。在确认分子的生物学功能并排除毒性作用后，可以在人体进行药物测试。 这被称为“临床研究阶段”，分为三个阶段（I期、II期和III期），目的是分析研究药物的疗效和安全性。 随着研究设计变得越来越复杂，要考虑许多变量，非专业人员和临床医生面对临床试验的结果，要做到完全理解其实并不总是那么容易。 本文的目的，是概述IBD相关的新药临床试验阶段，以便读者能更好地理解和解释临床研究的结果，帮助指导临床实践。 二、Ⅰ期临床试验 1. 定 义 药物的疗效和安全性需要通过多个步骤的过程进行评估，整个过程分析了新药物分子的各个方面，甚至在其批准和上市后仍需要继续进行研究（图1）。 Ⅰ期临床试验一般仅招募少量健康志愿者，但在某些情况下（如IBD疾病领域），也可能招募患者。 Ⅰ期临床试验通常需要历时数月，其主要目的是评估药物的安全性和耐受性，分析不良事件的发生率，同时考虑到是否发生了任何临床前阶段未发生的新的不良事件。 Ⅰ期临床试验可以继续细分为Ia期和Ib期，这两个阶段通常同时进行。 2. 研究特点 I期临床试验中会对一小部分受试者（3-5例）进行一定剂量的药物治疗。 如果药物是安全的，则用更高剂量的药物治疗另一组患者。这个过程一直持续到确定药物的最大耐受剂量（MTD）。 最大耐受剂量（MTD）定义为：至少一名患者中引起不可接受副作用的药物最高剂量。 在Ia期临床试验中，样本量的选择是有限的，通常基于“ 3 3队列扩展设计”。要探索到最大耐受剂量（MTD），仅一两个患者是不够的，因此每个队列必须招募至少三名患者。 但目前已经有学者提出了改良的研究设计，如持续性重新评估法（CRM），药代动力学指导的剂量递增法（PGDE），药物过量控制的递增性和事件持续时间重新评估法（TITE-CRM）。 如果药物是安全的，则可以开始Ib期研究：用不同的递增剂量的药物治疗几组受试者，以评估最佳剂量：这种设计也称为“剂量递增研究”。 根据是一次向一个队列还是同时向多个队列给药，又分为：单次递增剂量（SAD）或多剂量（MD）方法对患者进行治疗。最终确定的剂量，将用于后续的研究阶段。 此外，在I期临床试验期间，还需要分析药物的药代动力学和药效学特征，从而评估药物新陈代谢、清除、半衰期、生物利用度、平均药物浓度、给药途径（静脉输液、皮下注射、口服等），以及可能的免疫原性与抗药抗体的发生率。 药物浓度和免疫原性，是IBD疾病领域药物的必须要分析的特征。药物浓度过低或产生药物的抗药抗体（免疫原性）是药物失效的主要原因，应引起特别注意。 最后，如果该药物在Ib期试验中没有观察到毒性并且安全性可接受，则可以进入II期临床试验进行测试。 在某些临床试验中，将I期和II a期研究合并在一起，以加快药物研发并降低相关成本。 首先，患者在第一阶段会接受逐渐增加的药物剂量，以排除任何可能毒性并确定最大耐受剂量（MTD）。在第二阶段，给药是为了评估其疗效。 这种I期和IIa期合并研究的方法需要很多患者入组，用于获取有关药物疗效的早期信息。这些数据将决定是否继续进行后续的研究。 3. 举例说明 Ia/b期试验：研究者将Ia和Ib期研究联合进行，设计了抗-整合素药物Etrolizumab治疗中度至重度UC患者的随机I期研究。 在第一阶段，将患者随机分为5组，每组5例患者。其中1组是安慰剂对照组，其他4组是实验组，其药物剂量逐渐增加（0.3、1.0、3.0或10.0 mg/kg）。 专门的Ib期试验：23例UC患者随机接受安慰剂或不同剂量的Etrolizumab（皮下注射0.5 mg/kg，皮下注射1.5 mg/kg，皮下注射3.0 mg/kg或静脉注射4.0 mg/kg）。该药物耐受性良好，未检测到药物相关毒性。 I期/IIa期试验：为了评估尼古丁治疗对IBD患者的影响，研究者招募了31名患者，这些患者接受了逐渐增加的药物剂量治疗，直到发现最大耐受剂量（18 mg/天）为止。随后，通过症状和内镜检查，评估治疗的有效性。 三、II期临床试验 1. 定 义 II期临床试验，是对患者的药物疗效进行评估。II期临床研究通常持续数月至2年，由IIa期和IIb期组成。 就患者人数而言，IIa期试验与I期试验相当（通常少于30名），可以将其视为概念验证试验，目的是评估药物疗效并评估常见不良事件； IIb期临床试验是在大量患者中进行的（从30位到数百位患者不等），这是一项剂量研究，因为其目的是确定使药物发挥治疗作用的最佳剂量，和控制不良事件发生的最低剂量。 重要的是，然后将在III期临床试验中测试在II期研究中得到的药物最适剂量，以确认其疗效并评估其安全性。 2. 研究特点 IBD的治疗包括诱导治疗期（目标是关闭炎症状态）和维持治疗期（控制疾病）。因此IBD的新药临床试验，必须在诱导治疗和维持治疗阶段均评估药物疗效。 II期临床研究一个基本方面是样本量的计算，因为样本量的低估或高估都会影响研究结果。 样本量计算非常复杂，取决于多个变量：
药物的疗效是通过研究终点（一个预先设定的值）来衡量的，达到该研究终点可以表明药物的治疗作用。可以设置主要研究终点，也可以设置次要终点。 “主要研究终点”是最终判定研究是否成功的标准。如果达到主要终点，则研究成功，否则研究不成功。 另一方面，“次要终点”通常也是评估药物有效性的指标，但不足以单独判定研究成功：即使达到所有次要终点，但未达到主要终点，该研究依然不成功。 在IBD疾病领域最常见的研究终点，是在特定时间对药物治疗的应答和/或缓解。 治疗应答和疾病缓解可以通过临床症状评估，也可以通过生化指标、影像学检查、内镜检查和组织学分析进行评估。 临床应答/缓解，评估的是治疗后症状的改善（例如腹痛和腹泻）。生化指标评估的是药物对疾病预测因子（例如C-反应蛋白和粪钙卫蛋白水平）的影响。 内镜检查研究终点，是通过分析是否存在炎症征象（例如内镜下黏膜红斑、糜烂或溃疡），来考虑黏膜的疾病情况。 肠壁厚度，肠道管腔是否存在狭窄，是否存在瘘管或脓肿，是通过影像学检查评估的研究终点。 最后，还可以通过内镜活检后病理组织学，分析肠黏膜的炎性浸润（是否存在嗜中性白细胞、糜烂、溃疡）来监测对治疗的应答/缓解。 最近，还增加了无激素缓解和患者报告结局（PRO）作为IBD新药临床试验的研究终点。 无激素缓解率定义为：不使用激素即可达到疾病缓解的患者比例。这一数据特别重要，因为可以排除由于使用激素而引起的潜在偏倚，完全评估研究药物对患者疾病缓解的影响。 患者报告结局(PRO)专门分析患者提供的信息，反映患者的健康状况和生活质量。 在II期临床试验中，应该随机地将患者进行分组，以排除与主观选择相关的道德问题。同时，对受试者随机化分组也可以克服潜在的选择偏倚。 在随机研究中，一组患者接受实验药物，而另一组（对照组）则接受另一种药物或安慰剂（一种没有治疗作用的物质）。通过比较可以验证疾病状态的改变是由于研究药物，而不是由其他因素引起。 此外，在诱导治疗之后，可以在维持治疗阶段进行第二次随机化（重新随机化），以确认药物疗效，并排除诱导期随机化后造成的任何类型的偏倚。 除了随机化之外，“盲”的研究方法可以避免潜在的偏倚问题，并克服因接受安慰剂治疗而产生的负面期望。 在“盲法”研究中，患者不知道自己将使用药物还是安慰剂治疗，而在“双盲”研究中，患者和医生均不知道接受的是哪种治疗。 此外，临床试验的一个重要挑战是结果评估的“可变性”，也就是说同一个数据，在一个研究者和另一个研究者给出的判断是不同的，并且会影响研究结果。 因此，近年来临床研究中引入了“中央判读”系统，以研究中产生的结果进行集中评估（例如内镜检查、影像学检查和组织学检查）。通过统一的标准化方法评估结果，可以减少样本量并显著提高研究质量。 此外，一些临床研究将IIb期试验和IIIa期试验整合在一起，以便更快确定药物最佳剂量并验证其疗效。 3. 举例说明 IIa期临床试验：2008年，Sandborn等人评估了乌斯奴单抗治疗中度至重度CD患者中的疗效。共纳入104例患者接受安慰剂或乌斯奴单抗治疗。与安慰剂相比，接受药物治疗的患者达到临床应答的比例更高。 IIb期临床试验：CERTIFI研究小组进行的一项临床试验，证实乌斯奴单抗的疗效和安全性。治疗22周后，乌斯奴单抗 90 mg的临床缓解和应答高于安慰剂。 另一项重要的IIb期临床试验由Sanborn等人完成。托法替尼是一种小分子化合物。患者每天随机接受2次安慰剂或托法替尼治疗，剂量分别为0.5 mg、3 mg、10 mg或15 mg。与其组患者相比，接受10或15 mg药物治疗的患者具有更高的临床应答率和缓解率。但是，托法替尼15 mg与LDL和HDL胆固醇水平升高有关，提示托法替尼10 mg作为参考治疗剂量。 IIb/IIIa期临床试验：目前，一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb/IIIa期研究正在招募患者，以评估BI 655130（一种阻断白介素36受体作用的单克隆抗体）治疗中度至重度UC患者的安全性和有效性。 该临床试验预计将招募约550名患者。该研究由第一部分（IIb期）和第二部分（IIIa期）组成，第一部分将确定最佳药物剂量，第二部分旨在评估药物的有效性并验证安全性。 四、III期临床试验 1. 定 义 III期临床试验是针对大量患者（数百或数千名患者）的研究，旨在证明药物的疗效和发现不良事件。这些试验的持续时间通常为1至4年，分为IIIa期和IIIb期研究两个阶段。 IIIa期临床试验的目的是确认药物疗效，并在相对较小的研究人群中分析之前未发现的潜在不良事件。这些研究具有比较长的随访期（甚至数年），旨在评估被测药物的安全性。 但是，IIIa期临床试验不足以全面评估该药物的安全性。实际上，一些非常罕见的不良事件在成千上万的接受治疗的患者中很少发生，只有在药物被批准并广泛使用后才能被发现。 药物批准后进行IIIb期临床试验，其目的是确认已有数据并在更大的人群范围内验证，评估研究药物可能存在的新的未知作用。 2. 研究特点 III期临床试验最好的研究设计，是随机、双盲、对照试验，可以提供有关药物疗效和安全性的清晰信息。 III期临床试验也被称为“比较试验”，证明药物疗效的最佳方法是将一种疗法与另一种疗法进行直接比较。 与II期临床试验相似，药物必须分别在诱导缓解阶段和维持治疗阶段进行测试。研究设计可以基于不同的假设：（i）新疗法具有优越性，或（ii）新疗法和参考疗法的非劣效性/等效性。 在后一种情况下，研究的目通常是证明在相同适应症下，新疗法比参考疗法具有更好的安全性，更易使用或成本更低。 在III期研究中，至关重要的是要有“同质化”的患者群体，以获得最准确和客观的评估结果。 研究设计中的“随机化”可以避免选择偏倚，但是当许多患者入组时，很难保证各组患者基本情况相似。 由于上述原因，III期研究也经常应用“最小化”的研究设计方法。这是一种允许以非随机方式，对具有相似特征的患者进行分层的方法。 这是CD和UC研究中经常使用的一种方法，因为它可以根据各种因素对患者进行分层，例如性别、年龄、吸烟状况、病变部位、疾病持续时间和之前的药物治疗。 分层是随机分组的有效替代方法，它降低了研究人群的异质性，以便找到可能对治疗方案应答的预测指标。 III期临床试验的另一个重要特征，是对研究数据分析方法。有两种类型的分析方法：意向性治疗（intention-to-treat），和按方案（per-protocol）（或按治疗，as-treated）。 “意向性治疗”分析法根据初始随机化分析患者数据，而“按方案”分析法会考虑治疗的可能变化，评估患者接受的实际治疗，而与随机化无关。 “意向性治疗”分析法应该III期临床研究的首选，因为它基于随机化，因此可以防止任何可能的选择偏倚。但是，如果研究不严格遵守预先规定的治疗方法，则分析结果可能无效。 “按治疗”分析法是对“意向性治疗”分析的补充，因为它可以评估药物在研究人群中的实际疗效和安全性。 尽管如此，目前的分析方法仍未对过早停用药物的患者进行分析，这可能会高估药物的疗效，或低估可能导致研究提前终止的所有不良事件。 3. 举例说明 IIIa期临床试验：ACT1和ACT2是两项IIIa期临床试验，彻底改变了UC患者的治疗方式。这是两项随机、双盲、安慰剂对照研究，显示英夫利西单抗治疗中度-重度UC的有效性和安全性。 IIIb期临床试验：在此研究阶段可以考虑随机和非随机试验。最近，IBD领域发表了两项3b期试验。 VERSIFY试验是一项开放标签的多中心研究，旨在验证已经获得批准的维多珠单抗，对于CD患者的内镜缓解、组织学缓解和影像学缓解方面的疗效。 第一个IBD“头对头”临床试验叫做VARSITY试验，直接比较两种已批准的药物，评估在溃疡性结肠炎患者中一种药物相对于另一种药物的优越性。 在主要研究终点方面（治疗第52周的临床缓解），抗-整合素药物（维多珠单抗）疗效显著优于抗-TNFα药物（阿达木单抗）。 五、回顾与展望 在IBD疾病领域，I、II和II期临床试验面临许多挑战。入选患者的选择、临床试验的费用和样本量是临床研究的重大障碍。 在IBD领域中，将一种药物与另一种药物直接进行比较的临床试验（头对头试验）之前很少见，但许多试验正在进行中。 根据药物监管部门的要求，新药需要与安慰剂进行比较。安慰剂的使用不仅与道德问题有关，而且与招募患者的难度增加有关。 告知活动性疾病的患者可以使用有效药物（尽管尚未批准）或使用安慰剂对其进行治疗：这种可能会影响患者加入临床试验的意愿。 临床试验具有非常严格的纳入和排除标准。一方面，这可以更好地评估实验药物的作用或任何不良事件，但另一方面也可能导致研究人群的偏倚。 尽管IBD临床试验的理想患者是之前未接受过其它生物制剂治疗的患者，但最近和即将进行的临床试验已经考虑纳入之前其它生物制剂治疗失败的患者。 通常，IBD临床试验会排除已经接受过≥2种生物制剂治疗，患有多种合并症，以及其他特殊人群的患者（例如孕妇、儿童和老人）。 不幸的是，这样的临床试验入组和排除标准，使得研究人群并不能反映整个IBD患者人群，而只是其中一小部分，因此现有的临床试验缺乏“真实数据”。 研究入组标准过多会限制患者的入选，最终只有一小部分受试者（不完全代表IBD患者人群）符合研究标准。 因此，越来越多的人将“现实世界”的证据，视为I-III期临床试验的补充。 目前，一项前瞻性、纵向、观察性、多中心队列研究，称为I-CARE（欧洲IBD癌症和严重感染）研究，已在16个欧洲国家/地区招募了11,000名IBD患者，以评估目前治疗策略的风险/获益比。 现实世界中的数据也可以通过整群随机试验的方式获得。这是随机对照试验的一种变体，该试验将整个受试者群体而不是单个个体随机分组，从而可以区分几组不同的患者。 就研究费用而言，一项来自美国的研究表明，免疫抑制药物的临床试验的费用从I期研究的660万美元到III期研究的1,190万美元不等。而生物药物的研发成本在3到300亿美元之间，这突出了新药研发的的巨大经济成本。 因此，在进行随机临床试验之前，需要非常可靠的初步证据。 实际上，某些候选药物已达到较后期的临床试验阶段，然后由于获得的数据不一致而被暂停。其中一个例子是培非替尼，这是一种抑制JAK1和JAK3的小分子药物，药物研发在II期试验阶段被暂停，因为该药物并不比安慰剂更有效。 尽管如此，每个临床研究阶段都是极其重要的，Abatacept的研发过程就是一个很好的例子。 Abatacept是一种融合蛋白，可通过抑制CD28与CD80/CD86之间的相互作用，来阻止T淋巴细胞的活化。这个药物在类风湿关节炎的临床试验中显示出有效，随后被研究用于治疗中度至重度CD和UC患者。 但是，该药物绕过了先前的临床试验阶段，直接开展大型的随机、安慰剂对照III期临床试验。但由于接受该药物治疗患者的治疗失败率和疾病加重高于安慰剂，因此药物无效，研究宣告失败。 相反，口服CCR9拮抗剂Vercirnon在II期临床试验中似乎有效，但在进入608名CD患者的大型III期试验时发现，该药物在12周临床应答方面的疗效不比安慰剂更好。 因此，在开展III期临床试验前，需要从观察性研究和以前的研究阶段获得相关数据，以预测药物的疗效，并充分论证临床试验的巨大成本和高样本量是合理的。 此外，现在的研究需要纳入越来越多的患者人数，以证明药物疗效并排除罕见不良事件的发生，这又进一步加重了总体研究费用。 通过分析特定的患者类型（例如储袋炎、小肠CD、肛周病变和肠外表现）可以减少临床试验所需的样本量，但是这些研究获得的结果将很难应用于日常临床实践中。 近年来为了克服研究成本和样本量的问题，已经提出使用所谓的“大数据”的概念。这是能够使用分析和统计方法，分析来自多个来源的数据的研究方法。 使用“大数据”的优势不仅在于能够收集的大量数据，而且在于有方法评估结构各异的数据的可能性。此外，由于数据收集的速度肯定比任何其他方法都快，并且可以获得尽可能贴近真实情况的数据。 大数据方法对于传统临床研究是一个充满希望的挑战，但是它仍处于早期发展阶段，在大规模应用之前仍需要进行验证。 其他临床试验的创新方法，包括平台研究或适应性临床试验。 平台研究旨在评估一组或多组患者同时进行不同治疗的效果，其主要目的是比较两种药物的疗效或评估其组合。 相反，适应性临床试验具有灵活的研究设计，计划在研究进行的过程中进行中期分析，以便获得初步数据并做出下一步试验的决定，例如更改样本量、暂停治疗、改变特定药物剂量、确定受益最大的亚组患者，或因巨大获益或缺乏疗效而停止研究。 适应性临床试验设计的思路可能在UC和CD中具有潜在的应用，有可能缩短临床试验时间、减少招募患者的人数，并确保有效和针对性的治疗。 |
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