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白血病(leukemia)是一类造血干祖细胞恶性克隆为失去进一步分化成熟能力的白血病细胞，该细胞停滞在造血细胞发育的不同阶段，并在骨髓和其他造血组织中大量积聚，从而抑制正常造血，并浸润其他器官和组织。表现出贫血、出血、感染和浸润等症状。 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。 急性白血病(acute leukemia, AL)：其细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。根据主要受累的细胞，可将AL分为急性淋巴系白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）。 慢性白血病(chronic leukemia，CL)：其细胞分化停滞在较晚阶段，多为中晚期幼稚细胞及成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。根据主要受累的细胞，可将CL分为慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），慢性淋巴系白血病（chronic lymphoblastic leukemia，CLL）及一些少见类型的白血病，如毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、幼淋巴细胞白血病（prolymphocyte leukemia，PLL）等。
（一）发病情况 位（女）；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。 我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的5％，而在欧美国家则占25％～30％。
记：男性（Men）发病率略高于女性。AL中，成人（Men）以AML多见，儿童（Little kids）以ALL多见；由于男性发病率略高于女性，所以成人中以Men为主。 （二）病因和发病机制 白血病的发生是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说：①各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变（如ras、myc等基因突变），激活某种信号通路，使该类细胞凋亡受阻，过度增殖，导致恶性克隆的异常造血细胞生成；②一些遗传学改变（如形成PML/RARA等融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞，而停留在细胞形成过程的某个阶段。 能够产生上述遗传学改变的病因尚不完全清楚，但通常认为与下列因素相关。 1、生物因素
急性白血病(acute leukemia) 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血及继发感染等。 （一）分型 A L的分型基本经历3 个阶段： 1976年，FAB（法美英协作组）以形态学（morphology, M）为依据，制定了A L的M分型法。 1986年，FAB进一步以形态学（morphology, M）为基础，以免疫学（immunology, I）和细胞遗传学（cytogenetic, C，即染色体核型）为补充，提出了AL的MIC分型法。 2001年，WHO进一步参考分子生物学（molecularbiology, M，即基因）在血液病领域的研究成果，制定了AL的MICM分型法（morphology, immunology, eytogenety and molecularbiology）。该分类法综合在FAB分型基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML、伴多系增生异常的AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型，力求反映疾病的本质，成为国际上一种新的分型诊断标准。 目前，临床并行使用FAB分型和WHO分型。 1、AML的 FAB分型（M分型）（共分8型）： M0——急性髓细胞白血病微分化型（minimally differentiated AML）：骨髓原始细胞>30％，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞<3％；在电镜下，MPO阳性；CD33或CDl3等髓系抗原可呈阳性，淋系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性。 M3——急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中>30％。 M4——急性粒－单核细胞白血病（acute myelomonocytic leukemia，AMML）：骨髓中原始细胞在NEC中>30％，各阶段粒细胞占30％～80％，各阶段单核细胞>20％。M4Eo（AML with eosinophilia）：除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％。 M6——红白血病（erythroletlkemia，EL）：骨髓中幼红细胞≥50％，NEC中原始细胞（I型+II型）≥30％。 2、ALL的FAB分型（共分3型）： L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主。 L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12μm）为主。 L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。
记：1、AML的 FAB分型（M分型）（共分8型）： M0——急性髓细胞白血病微分化型（minimally differentiated AML）， M1——急性粒细胞白血病未分化型（AML without maturation）， M2——急性粒细胞白血病部分分化型（AML with maturation）， M3——急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL） M4——急性粒－单核细胞白血病（acute myelomonocytic leukemia，AMML）， M5——急性单核细胞白血病（acute monocytic leukemia，AMoL）， M6——红白血病（erythroletlkemia，EL）， M7——急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMeL）； 简记为：1234567，未部早粒单红核
2、ALL的FAB分型（共分3型）： L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主； L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12μm）为主； L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。 简记为：1比2、3小，所以1小2、3大；3与B（Burkitt型）相似。 （二）实验室检查 1、血象 大多数患者白细胞增多，超过10×109/L者，称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可<1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50％的患者血小板低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少。 2、骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30％为AL的诊断标准，wHo分类将骨髓原始细胞≥20％定为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。呱以多颗粒的异常早幼粒细胞为主，此类患者的原始细胞也可能<30％，正常的巨核细胞和幼红细胞减少。在原始和幼稚红细胞≥50％时，若非红系有核细胞(NEC)中原始细胞≥30％，即可诊断为EL，不管这些原始细胞在AN(：中是否大于30％。少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30％以上者称为低增生性AL。Auer小体仅见于AML，有独立诊断意义。 3、细胞化学 主要用于协助形态鉴别各类白血病。急性混合细胞白血病包括急性双表型(白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原)、双克隆(两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原)其髓系和一个淋系积分均>2 4、染色体和基因改变 白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如99％的M3有t(15；17)(q22；q21)，该易位使15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARa(维A酸受体基因)形成PML-RARa融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸及砷剂治疗有效的分子基础。常见AML的染色体异常 5、血液生化改变 血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血功能异常。 出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。
（三）临床表现 AL起病急缓不一：急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血；缓者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。 （1）贫血：部分患者因病程短，可无贫血；半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。 （2）出血：以出血为早期表现者近40％。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24％，其中87％为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。 （3）发热：半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39～40℃以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄包葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。 （4）器官浸润： ①淋巴结和肝脾肿大：淋巴结肿大以ALL较多见，纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。白血病患者可有轻至中度肝脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。 6 睾丸：是仅次于CNSL的白血病髓外浸润部位，多见于ALL化疗缓解期的幼儿（儿童）和青年。睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时也往往发现有白血病细胞浸润。 此外，白血病可浸润其他组织器官，肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。 记：1、 除眼部（绿色瘤）、口腔（Mouth）和皮肤浸润主要发生在AML外，其它器官浸润多主要发生在ALL； 2、上述骨骼关节浸润、中枢神经系统和睾丸浸润均以儿童多见。可以理解为儿童上述器官都处在剧烈发育过程中，血液供应等比较旺盛，所以容易受浸润； 3、中枢神经系统和睾丸浸润均发生于治疗后缓解期； 4、与再障相比，MDS和白血病都会因血细胞减少而出现贫血、出血、感染得症状，但因前者无恶性细胞，所以没有器官浸润（肝脾、淋巴结肿大等）表现。与MDS相比，白血病骨髓原始细胞≥30%（FAB标准）或≥20%（WHO标准）。 （四）诊断和鉴别诊断 根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，诊断成立后，应尽力获得全面MICM资料以进一步分型。 鉴别诊断： （1）骨髓增生异常综合征：骨髓原始细胞＜30%（FAB标准）或＜20%（WHO标准）。 （2）某些感染：如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，骨髓原始细胞不增多。 （3）巨幼细胞贫血：巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitBl2治疗有效。 （4）再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜：无器官浸润，骨髓原始细胞不增多。 （5）急性粒细胞缺乏症恢复期：在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
（五）治疗 根据患者的MICM结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）者应抽血做HLA配型。 1、一般治疗 （1）贫血：严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞以维持Hb＞80g/L。但白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因allo-HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)，输注前应将含细胞成分血液辐照25～30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。 （2）出血：如果因血小板计数过低而引起出血，可输注单采血小板悬液。 （3）感染：白血病患者常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏（粒缺）将持续相当长时间。粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒缺期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。详见本篇第七章。 （4）高白细胞血症： 当循环血液中白细胞数>200×109/L时，患者可产生白细胞淤滞，表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。 所以，当循环血液中白细胞数>100×109/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M3型不首选），同时给以化疗和水化。可按白血病分类诊断实施相应化疗方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m2，静脉注射；AML用羟基脲1.5～2.5g/6h（总量6～10g/d）约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。 （5）高尿酸血症肾病：由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水，最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量>150ml/m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100rag，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。 （6）维持营养：白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。 2、抗白血病治疗 第一阶段：该阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使患者迅速获得完全缓解(complete remission，CR)，即：①白血病的症状和体征消失，②外周血中性粒细胞绝对值≥1．5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；③骨髓中原始粒I型+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5％，M3型原粒+早幼粒≤5％，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常；④无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。 第二阶段：达到CR后进入缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶（MRD）。此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010～1012降至108～109；同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。为使患者达到长期无病生存(DFS)和痊愈，必须对MRD进行CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。 急性淋巴系白血病（ALL）的治疗： 目前，儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上，青少年ALL宜采用儿童治疗方案，成人ALL的CR率可达到80％～90％。ALL治疗方案选择需要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗药物等。 1、第一阶段——诱导缓解治疗： VP方案：新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基础用药。VP方案能使50％的成人ALL获CR，CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。 DVP方案：VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70％以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。 DVLP方案：DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，L-ASP提高患者DFS，是大多数ALL采用的诱导方案。LASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。 在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C)，可提高T-ALL的CR率和DFS。 2、第二阶段——缓解后治疗： 分为强化巩固、维持治疗两个阶段。和中枢神经系统白血病((；NSl2，)防治十分必要。如未行异基因}tSCT，ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MR[)并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。LASP和HD MTX已广为应用并明显改善了治疗结果。}ID MTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara．C在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。对于ALI。，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。巯嘌呤(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3×109/L以下，以控制．MRD。为预防CNSI。，鞘内注射MTXlomg，每周一次，至少六次。 3、复发的治疗：复发指CR后在外周血中重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>5%（除外其 它原因如巩固治疗后骨髓重建等），或出现白血病细胞髓外浸润。多在CR后两年内发生。 骨髓复发：最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HD Ara-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。 CNSL：髓外浸润中最常见，单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。预防：对CNSL预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL发生时的挽救治疗。治疗：一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HD MTX(或HD Ara-C)联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30％。要注意此类治疗的中枢神经毒性(如白质脑病)作用。 睾丸白血病：即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。 4、HSCT：对治愈成人ALL至关重要，allo-HSCT可使40％～65％的患者长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CRl期高危ALL：如细胞遗传学为Ph+、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC>30×109/L的前B-ALL和WBC>100×109/L的T-ALL；获CR时间>4～6周；CR后在巩固维持期间MRD持续存在或仍不断升高者。详见本篇第二十章。 急性髓系白血病（AML）的治疗： 近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者的预后有很大改善，约30％～50％的患者可望长期生存。 1、 第一阶段——诱导缓解治疗： （1）AML（非APL）： a、IA/DA方案：即蒽环类药物+Ara-C化疗方案，其中I为IDA（去甲氧柔红霉素）DNR60岁以下患者，总CR率为50％～80％。中大剂量（HD）Ara-C不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS。HD Ara-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。 b、HA方案：国内首先使用高三尖杉酯碱（HHT）替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60％～65％。 （2）APL： 患者采用全反式维A酸ATRA +蒽环类。ATRA作用于RARA可诱导带有t(15；17)(q22；q21)/PML-RARA融合基因的APL细胞分化成熟。ATRA+化疗的CR率为70％～95％，同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。小剂量砷剂作用于PML可诱导APL细胞分化，大剂量可诱导其凋亡；因此，在ATRA +蒽环类的基础上加用砷剂（如ATO）能缩短达CR的时间。 分化综合征：治疗过程中，需警惕发生分化综合征（维A酸综合征），单用ATRA诱导过程中，发生率为3％～30％，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗：一旦出现上述任一症状，应给予糖皮质激素治疗，并吸氧，利尿，暂停ATRA。 除分化综合征外，ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害等。 APL常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。 2、第二阶段——缓解后治疗：其特点有：①AML的CNSL发生率仅2％，初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、伴t(8；21)或inv(16)的患者，应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。②AML比ALL治疗时间明显缩短，③APL在获得分子学缓解后，可采用化疗、ATRA或砷剂交替维持治疗近2年。 预后不良组首选allo-HSCT；预后良好组（不含APL）首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。 3、复发和难治AML：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②HD Ara-C联合化疗；③HSCT；④临床试验。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂（不适合移植者）巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。 4、老年AL：多数大于60岁的患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。
慢性髓系白血病（CML） 慢性髓细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML），简称慢粒，定义同前。 在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾肿大。病程分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最终急变期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）。
（一）临床表现和实验室检查 CML在各年龄组均可发病，以中年最多见，男性多于女性，中位发病年龄45~50岁。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。 1、慢性期（CP） CP一般持续1～4年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉左上腹坠胀感。常以脾肿大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”。 （1）外周血：白细胞数明显增高，常超过20×109/L，可达100×109/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始细胞<10％；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板多在正常水平，部分患者增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。 （3）骨髓（M）：骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞<10％。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。 （4）细胞遗传学（C）及分子生物学（M）：95％以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；q11）。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。5％的cML有BcK_ABL，融合基因阳性而Ph染色体阴性。 5血液生化血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氧酶增高。 （2）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低/呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。 2、加速期（AP） 常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。对原来治疗有效的药物无效。AP可维持几个月到数年。外周血或骨髓原始细胞≥10%，外周血嗜碱性粒细胞>20％．不明原因的血小板进行性减少或增加。除Ph染色体以外又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂等。中性粒-单核系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少，骨髓活检显示胶原纤维显著增生。 3、急变期（BP/BC） 为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。外周血中原粒+早幼粒细胞>30％，骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单>20％、原粒+早幼粒细胞>50％，出现髓外原始细胞浸润。
（二）诊断和鉴别诊断 凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾肿大，Ph染色体阳性，BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。 Ph染色体尚可见于2% AML、5%儿童ALL及25％成人ALL，应注意鉴别；不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPD） 其他需鉴别的疾病：（Ph染色体和BCR-ABL融合基因均阴性） 1、其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变，Ph染色体和BCR-ABL融合基因均阴性。 2、类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体和BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后．白细胞恢复正常。 3、骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，井出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109/L且波动不太。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体和BCR-ABL融合基因阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性。
（三）治疗 CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进人加速期或急变期则预后很差。 1、细胞淤滞症： 见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌醇。确诊后，首选伊马替尼。 2、分子靶向治疗：第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。需终身服用，治疗目标为18个月内获得完全细胞遗传学反应。伊马替尼治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析，治疗失败的患者可选用第二代TKI，也可进行异基因造血干细胞移植或参加临床试验。 3、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：是唯一可治愈CML的方法。 4、干扰素（IFN- α ）：为分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的患者，推荐和小剂量阿糖胞苷合用。 5、羟基脲（HU）：细胞周期特异性化疗药物，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。单独应用HU目前限于高龄、具有并发症、TKI和IFN- α均不耐受的患者，以及用于细胞淤滞症的处理。 6、其它：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、砷剂、白消安等。
慢性淋巴系白血病（CLL） 慢性淋巴细胞白血病是一种缓慢进展的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞位特征。这类细胞形态上类似于成熟淋巴细胞，但是一种免疫学上不成熟、功能异常的细胞。CLL均起源于B细胞，病因和发病机制尚不明确。本病是西方国家最常见的成人白血病，而在亚洲地区少见。
（一）临床表现 多见于50岁以上患者，男性略多于女性。起病缓慢，多无自觉症状。有症状者早期症状可能有乏力疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等症状。 淋巴结肿大：以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处为主。肿大的淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。 肝脾肿大：50%～70%患者有轻至中度脾大，肝大多位轻度，胸骨压痛少见。 血细胞减少的症状：晚期患者可出现贫血、皮肤粘膜紫癜和感染。由于免疫功能失调，常易并发自身免疫型疾病，如自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等。 部分患者可转化为幼淋白血病、Richter综合征或继发第二肿瘤。
（二）实验室检查 1、血象： 持续性淋巴细胞增多。白细胞>15×109／L～100×109／L淋巴细胞占50%以上。绝对值≥5×109／L(持续4周以上)，以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。有自身免疫性溶血性贫血，RBC数目进一步减少，抗人球蛋白试验多呈阳性。 2、骨髓像： 有核细胞增生活跃，淋巴细胞＞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。 3、免疫学检查：免疫分型淋巴细胞具有单克隆性。B细胞性者，其轻链只有k或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，SIg弱阳性，CD5、CDl9、CD20阳性；CDl0、CD22阴性。T细胞性的绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性，CD5阴性。 4、染色体：约50%患者有染色体异常。以12，14号染色体异常多见，B细胞慢淋白血病以t(11,14)等常见，T细胞慢淋白血病以14号染色体常见。
（三）诊断与鉴别诊断： 结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×109/L，骨髓中小淋巴细胞＞40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。 需与病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症、淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病和毛细胞白血病等相鉴别。
（四）治疗 （1）化学治疗：? A、苯丁酸氮芥：为最常用的药物。每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过分抑制。一般用药2～3周后开始显效，2～3个月时疗效较明显。维持半年可停药，复发后再用药，对C期(3期)患者合用泼尼松，疗效较单用苯丁酸氮芥为好。 B、氟达拉滨：有抑制腺苷脱氨酶作用，完全缓解率50%～90%。 （2）其它：包括免疫治疗、化学免疫治疗、造血干细胞移植等。
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