MICM分型

　　白血病精确的诊断分型是正确选用化疗方案的前提。目前国际上通用的是形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子学（Molecular）分型，即我们常说的MICM分型。国内北京儿童医院等一些医院也是采用MICM分型，但由于实验技术和条件的限制，国内很多医院只能开展形态学分型，或只能开展形态学+免疫学分型，这样就难以保证白血病的合理治疗。所以，当孩子怀疑白血病时，最好能到有条件进行MICM检查的医院诊治，即使因各种原因要回当地治疗，也建议完善MICM检查后再回当地治疗。

　　形态学分型就是根据显微镜下白血病细胞的大小、细胞内颗粒等情况，将急淋白血病分成L1、L2和L3三型，这种分型在免疫学分型出现以前的确为白血病治疗立下过汗马功劳，但后来随着其他分型的出现和治疗方案的不断改进，发现单纯的形态学分型对临床预后已不再具有指导意义，所以虽然骨髓报告中有时还会看到这样的描述，但实际临床工作中已经不再单用这种分型来指导治疗了。

　　免疫学分型是检测淋巴细胞在不同的发育分化阶段表达不同抗原的一种分型，先用针对这些抗原的抗体给细胞进行标记，然后用流式细胞仪进行检测。根据检测结果可将急淋白血病分成B系急淋和T系急淋两大亚型。B系急淋比T系急淋预后好，但目前儿童T系急淋的治愈率也能高达70%以上。

　　细胞遗传学和分子学分型是分别从亚细胞水平和分子水平检测白血病细胞的染色体DNA的变化情况，所以两者在本质是一致的。常见的染色体异常和相应融合基因以及临床发生预后如下表。

　　ALL的细胞遗传学和分子学分型

　　染色体和基因变异

　　发生率（%）

　　5年无病生存率(%)

　　B细胞 （MYC基因重排）

　　2-3

　　75-85

　　前B细胞

　　超二倍体 > 50

　　25

　　80-90

　　t(12;21) TEL-AML1

　　22

　　85-90

　　t(1;19) E2A-PBX1

　　5

　　75-85

　　t(9;22) BCR-ABL

　　3

　　20-40

　　MLL-AF4

　　2

　　20-35

　　亚二倍体

　　1

　　25-40

　　MLL重排

　　5

　　30-50

　　T细胞

　　MLL-ENL

　　1

　　85-95

　　HOX11

　　3

　　80-90

　　TAL1

　　6-7

　　30-40

　　LYL1

　　1

　　30-40

　　MICM分型需要在初诊时（即未治疗前）抽取孩子的骨髓细胞做相关检查，如果治疗了一段时间，骨髓都缓解了，就无法再进行MICM检查了。所以有些家长问：“我的孩子在当地医院治疗了一个（或数个）疗程，想来北京做MICM检查可以吗？”那就只能遗憾地告诉家长，这时候已经没有办法做了。

　　MICM分型已经开展30多年了，对指导白血病的合理治疗立下了汗马功劳。但如前所说，由于MICM分型所需检查的条件和技术要求较高，国内很多医院无法开展。那么有没有什么先进的方法可以替代MICM检查而达到跟MICM分型同样甚至更好的分型效果呢？答案是肯定的。目前由我们北京儿童医院承担的国家863课题正在研究这个问题，希望不久的将来，国内的基层医院都能对儿童白血病进行精确的诊断分型。

　　白血病精确的诊断分型是正确选用化疗方案的前提。目前国际上通用的是细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学(Molecular)分型，即我们常说的MICM分型。

　　MICM分型

　　1. M 即FAB分型。

　　2. I 根据白血病细胞表面免疫学标志进行的分型。

　　3. C 白血病常伴有染色体改变。

　　4. M 染色体改变伴有基因特异变化。

　　FAB分型

　　1976年法国(Franch)、美国(American)和英国(Britain)等三国血细胞形态学专家讨论、制订了关于急性白血病的分型诊断标准，简称"FAB"分型。 据此标准，可将急性淋巴细胞白血病〔ALL〕则可依此标准分成L1-L3三型，而急性非淋巴细胞白血病〔ANLL〕分成M0-M7共八个亚型。这种分型法已被世界各国广泛采用，其目的是为了统一急性白血病的分型和诊断。

　　1. ALL分为三个亚型

　　〔1〕L1型;以小细胞为主，大小一致。

　　〔2〕L2型;以大细胞为主，大小不一。

　　〔3〕L3型;以大细胞为主，大小均一，胞质内有许多空泡。

　　2.ANLL分为八个亚型

　　(1) M0(急性髓细胞白血病未分化型) 骨髓有核细胞增生程度较轻，原始细胞大于30%，可达90%以上，核圆形，核仁明显。胞质小，嗜碱性，无颗粒，无Auer小体。

　　(2) M1(急性原始粒细胞白血病未分化型) 骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生减低，骨髓中I型加II型原始粒细胞大于90%(NEC)，可见小原粒细胞(胞体小，与淋巴细胞相似，胞似圆形，核染色质呈细颗粒状，较正常原粒细胞密集，核仁1-2个，有伪足)。

　　(3) M2(急性原始粒细胞白血病部分分化型) 骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓原粒I型II型大于30%-90%，单核细胞小于20%，早幼以下各阶段大于10%，约50%病例的白血病细胞内可见Auer小体。

　　分两个亚型:

　　M2a:骨髓中原粒I型+II型>30%-90%，单核细胞1%。

　　M2b:骨髓中粒系统明显增生，异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中性中幼粒细胞增多为主，常>30%，这类中幼粒细胞有核仁1-2个，核浆发育不平衡。有的晚幼粒亦见有核仁。有核凹陷处常有淡染区，胞浆可见空泡。(亚急粒)

　　(4) M3(急性早幼粒细胞白血病) 骨髓中以颗粒增多的或异常的早幼粒细胞增生为主，>30%，胞体呈椭圆形，核可偏向一边，大小不一，另一端为大小不等的异常颗粒，胞浆可见束状Auer小体，也可逸出胞体之外。

　　(5) M4(急性粒-单核细胞型白血病) 骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒、单核两系同时增生，红系、巨核系受抑制。根据原始粒和单核细胞的比例、形态不同以及嗜酸细胞的数量，分为下例四个亚型:

　　M4a:以原始及早幼粒细胞增生为主。幼单核细胞>20%。

　　M4b:以原、幼单核细胞增生为主。原粒和早幼粒

　　M4c:原始细胞具有粒细胞系和单核细胞系共同的形态特征者>30%。

　　4EO:除上述特征外，骨髓中嗜酸细胞>5%一30%，外周血嗜酸细胞不一定增高。

　　(6) M5(急性单核细胞白血病) 骨髓增生极度或明显活跃，原单幼单细胞大于30%，白血病细胞形态特点:体积小，不规则，质多有伪胞质，有空泡和被吞噬的细胞。

　　(7) M6(急性红白血病) 骨髓增生极度活跃或明显活跃，红系增生为主，原红、早幼红多见，常有中幼红细胞阶段缺如的红血病裂孔现象，且有形态学异常。后期发展为

　　急性髓性细胞白血病，白细胞系统明显增生，原始细胞占优势，大于30%(ANC)也可见Auer小体，巨核细胞显著减少。

　　(8) M7(急性巨核细胞白血病) 骨髓增生明显活跃或增生活跃，粒系及红系细胞增生均减低，巨核细胞系异定担生，全片巨核细胞可多达1000以上，以原始及幼稚巨核细胞为主，原巨细胞可大于30%，可见巨形原始巨及小巨核细胞，小巨核细胞体积小，多数直径为10弘m，少数达20弘m，胞体圆形或椭圆形，边缘不整齐，呈云雾状或毛刺状，胞质蓝色不透明，可有伪足样突起偶见蓝染小核仁。

　　免疫学分型

　　免疫学分型-基本免疫表型

　　1.急性非淋巴细胞白血病(ANLL)FAB分型与免疫标志:

　　2.急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)FAB分型与免疫学标志:

　　3.急性非T淋巴细胞白血病(non-T-ALL)FAB分型与免疫学标志:

　　4. 混合细胞性白血病:有极少部分病人白血病细胞为淋巴系和髓系细胞双克隆或同一细胞系免疫标志双表型，即混合细胞性白血病。此型白血病用形态方法极难诊断，必须结合多参数流式细胞术分析才能确诊。

　　细胞遗传学分型

　　1. 人类染色体畸变的主要类型: (1) 结构畸变:断裂(b)，缺失(del)，重复(dup)，倒位(inv)，等臂(i)，易位(t)，双微体(DM)，环形染色体(r)，无着丝点片段(ace)等。 (2) 数目异常:染色体多(+)或少(-)，或嵌合体(/)、亚二倍体、超二倍体、多倍体、非整倍体、假二倍体(psu)。

　　2. 白血病特异染色体改变:

　　(1)急性非淋巴细胞性白血病(AML):90%~95%有ph染色体，主要为t(9;22)，少见复杂异位。CML慢性期15%~20%伴其他附加染色体变化，如双ph(+ph)、+8、+17或I(17q)、+1/-Y，于加速期、急变期发生率增加。

　　(2)急性非淋巴细胞性白血病(ANLL):50%~70%，常见改变有t(8;21)、t(15;17)、inv16或del16q、t(6;9)、11q的重排，其他还可见5q-/-5、3q-7、t(9;22)、+8、17q、#3染色体异常，12p-或12易位等。

　　(3)急性淋巴细胞性白血病(ALL):患者可为正常核型，但染色体数目异常;也可为结构异常，如ph阳性、t(8;14)、t(4;11),其他还可有14q与除8号染色体外的异位、6q-、+21、+3、+14、1号和7号染色体结构重排。

　　急性T淋巴细胞白血病(non-T-ALL)中，早前T-ALL(幼稚、变通胸腺细胞型常见t/del(9p)核型;T-ALL(成熟胸腺细胞型)常见t(11;14)、6q-核型。

　　急性T淋巴细胞白血病(non-T-ALL)中,早期B前体-ALL(无标志型ALL)常见t(4;11)、t(9;22)核型;普通型-ALL常见6q-、t/del(12p)、t(9;22)核型;前B细胞-ALL常见t(1;19)、t(9;22)核型;B-ALL常见t(8;14)、t(2;8)、t(8;22)、6q-等核型。 (4)骨髓异常增生综合征(MDS):约50%有染色体异常，可见-5/5q-、7/7q-、+8、t(1;3)、t(1;7)、del1q、t(11q;n)、DM、r等。

　　MICM分型的意义

　　规范的治疗是建立在准确的MICM分型基础之上的。只有综合MICM分型及其它预后因素，准确判断复发危险度，进行不同强度的治疗，才能获得好的疗效。目前国际上采用MICM诊断和分型标准，即综合形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学技术对初诊患儿进行实验室诊断和分型。这就使白血病诊断从细胞形态学水平上升到分子生物学水平，不仅对研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义，而且对指导临床治疗和预后判断具有实用价值。

　　免疫学检查可将ALL区分为前体B-ALL、成熟B、前体T-ALL甚至混合白血病。它们预后不同，需用不同强度的化疗方案，才能获得好的疗效。t(1;19)/E2A-PBX1+、t(12;21)/TEL-AML1+、高超二倍体病例治疗效果很好，5年EFS分别为89.5±7.3%、87.5±4.0%、88.3±3.3%;而t(4;11)/MLL-AF4+、t(9;22)/BCR-ABL+患儿预后不良，5年EFS分别为26.7±11.4%、28.6±10.8%，其他中间型的B-ALL及T-ALL的5年EFS分别为83.6±3.3%、68.6±5.9%。说明儿童ALL的免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征与预后密切相关。

　　目前国内外公认的危险因素有:

　　1、诊断时白细胞水平:指治疗前检查中最高一次的白细胞水平,NCI标准为白细胞水平≥50×109/L。

　　2、诊断时年龄:NCI标准为 为

　　3、t(12;21)/TEL-AML1+提示预后良好，许多治疗组不考虑年龄和白细胞水平，均归为标危组。

　　4、t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4阳性。

　　5、T-ALL，特别是白细胞水平高、年龄>10岁、有纵隔肿物。

　　6、治疗第8天(强的松口服d1-7，MTX单药鞘注d1)，外周血幼稚细胞计数>1000/μl者。

　　7、治疗第33天时骨髓未达完全缓解状态。

　　8、诱导缓解治疗第33天和/或第12周微小残留病(MRD)水平高。