一文读懂|急性白血病MICM分型及临床意义

急性白血病主要是由未成熟、分化较差的细胞（常为原始类型）构成。急性白血病分为 急性淋巴细胞白血病 （ALL）和 急性髓性白血病 （AML）。

1976年法-美-英血细胞形态学专家协作组（French-American-British Cooperative Group）首先提出了AL的诊断分类标准，沿用至今。FAB分型按细胞形态和细胞化学染色分为ALL和AML，前者可再分为L1、L2和L3型，后者再分为M1～M6型，后来又增加了M0和M7两个亚型。

实际工作中越来越认识到白血病形态、免疫表型和遗传特征间的密切关系。为使AL诊断分型更客观以及更具可重复性，FAB协作组与免疫学家和遗传学家共同组成了MIC协作组（morphologic immunologic cytogenetic cooperative study group），于1985年和1986年分别提出了ALL和AML的形态-免疫-细胞遗传学（MIC）分型，后来又将分子遗传特征纳入，形成了MICM分型。通过急性白血病的MICM分型，可以将急性白血病亚型的诊断精确性提高到97-98%。

一、FAB分型

2. 1. ALL亚型

1. 表1 ALL的FAB分型
   

2.AML分型

M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓有核细胞增生程度较轻，原始细胞大于30%，可达90%以上，骨髓原始细胞胞质透亮或中度嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显；原始细胞POX和SBB染色阳性率＜3%。

M1（急性粒细胞白血病未分化型）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生减低，骨髓原始粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）≥90%（NEC），原始细胞POX和SBB染色阳性率≥3%；早幼粒以下各阶段粒细胞或单核细胞＜10%。

M2（急性粒细胞白血病部分分化型）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓原始粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）占30%～＜90%（NEC），早幼粒以下至中性分叶核粒细胞＞10%，单核细胞＜20%；如有的早期粒细胞形态特点不像原始粒细胞Ⅰ和Ⅱ型，也不像正常或多颗粒的早幼粒细胞，核染色质很细，核仁1～2个，胞质丰富，嗜碱性，有不等量的颗粒，有时颗粒聚集，这类细胞＞10%时，也属此型。

M3（急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以异常的多颗粒早幼粒细胞为主，＞30%（NEC），多数＞50%，且细胞形态较为一致，原始粒细胞和中幼粒以下各阶段细胞均较少；其胞核大小不一，胞质内有大量嗜苯胺蓝颗粒。分为两个亚型：M3a为粗颗粒型，胞质内的嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚至融合；M3v为细颗粒型，胞质内嗜苯胺蓝颗粒细小而密集。

M4（急性粒-单核细胞型白血病）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒、单核两系同时增生，红系、巨核系受抑制。根据原始粒和单核细胞的比例、形态不同以及嗜酸细胞的数量，又分为四个亚型：M4a、M4b、M4c及M4EO。

M5（急性单核细胞白血病）：骨髓增生极度或明显活跃，原单幼单细胞＞30%，白血病细胞形态特点：体积小，不规则，质多有伪胞质，有空泡和被吞噬的细胞。又分为M5a及M5b两个亚型。

M6（急性红白血病）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，红系增生为主，原红、早幼红多见，常有中幼红细胞阶段缺如的红血病裂孔现象，且有形态学异常。骨髓原始粒细胞和（或）原始单核细胞≥30%（NEC），有核红细胞≥50%（ANC）。（注：目前最新版分类已将急性红白血病归类为MDS，即骨髓增生异常综合征）

M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓增生明显活跃或增生活跃，粒系及红系细胞增生均减低，巨核细胞系异定担生，全片巨核细胞可多达1000以上，以原始及幼稚巨核细胞为主，原巨细胞可＞30%，可见巨形原始巨及小巨核细胞。

二、免疫分型

与急性白血病诊断分型有关的常用抗原标记有：

①髓系抗原，如MPO、CD117、CD33、CD13、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD64、CD65、血型糖蛋白A和CD41、CD42b和CD61等；

②B系抗原，如CyCD79a、CD10、CD19、CD20、CD21、（Cy）CD22、CD23、CD24、Cyμ、SmIg和FMC7等；

③T系抗原，如CD1a、CD2、（Cy）CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、TCRα/β和TCRγ/δ等。CD34、HLA-DR和TdT为早期阶段表达抗原，CD45为白细胞抗原。MPO（髓系）、血型糖蛋白A（红系）、CD41/CD42b/CD61（巨核系）、CyCD22（B系）和（Cy）CD3（T系）等为系列特异性抗原。

ALL按细胞系列归属可分为B-ALL和T-ALL，根据不同的分化阶段可再分为若干亚型。

表2 ALL的免疫分型（EGIL，1995）

注：a绝大多数B-ALL患者TdT和HLA-DR阳性（B-Ⅳ除外，TdT多为阴性）；b绝大多数T-ALL患者TdT阳性，HLA-DR、CD34为阴性（但不作为诊断分类必需）；c为T-ALL中根据膜表面T细胞受体（TCR）的表达情况进行的分组

AML表达髓系抗原和早期阶段抗原，也可跨系列表达淋系相关抗原。不同FAB分型的AML抗原表达各有特点如下表。

表3  AML各亚型的免疫表型

有极少部分病人白血病细胞为淋巴系和髓系细胞双克隆或同一细胞系免疫标志双表型，为急性混合细胞性白血病。

三、遗传学分型

急性白血病60%以上存在染色体数量和（或）结构异常，更多的患者具有临床可检测的分子遗传学异常。遗传学异常主要表现为癌基因突变激活、抑癌基因缺失或突变失活等。与实体瘤不同，白血病常有染色体易位，形成融合基因。易位基因包括转录因子基因、造血发育必需基因、造血分化基因、同源功能基因及凋亡相关基因等，以转录因子基因易位最多见。细胞遗传学异常是白血病的致病基础，与预后密切相关。具有相同遗传学异常的白血病致病机制、细胞形态、免疫表型和预后等基本相似，往往可构成一类独立疾病实体，在诊断和分型上具有特别的意义。

AML时染色体核型异常分为两类，一类是与FAB分型不相关的，表现为随机性和非特异性，多数为数目异常，表现为整条或部分染色体丢失或增加，如+8，+21，-5/del（5q-），-7/del（7q）。另一类与FAB分型相关的特异性染色体结构重排，占60%左右，主要表现相互易位或倒位，并产生融合基因。

ALL可检出90%以上染色体克隆性异常，多数为特异性染色体重排，并与其免疫分型有关。白血病细胞遗传学改变与化疗效果及预后有关，如AML-M3型存在染色体t（15；17）（q22；q12），产生PML/RARα融合基因者，用全反式维甲酸治疗，缓解率高，预后良好。在AML时，预后较好的染色体易位有t（8；21）、t（15；17）和inv（16）；而预后较差有t/del（11q23）、t（6；9）、t（9；22）等。另外，特异性染色体异常消失或重新出现可作为病情缓解和复发的观察指标。

四、分子生物学分型

在某些白血病患者染色体之间发生易位后，出现了基因重排，形成各种融合基因。有些染色体分子水平改变，与白血病发病机制有关，且在疾病过程中比较稳定，是可靠的特异性分子标志，例如：特异性免疫球蛋白重链和轻链基因重排，可作为B-ALL特异性克隆分子基因标志，并用于分型。T细胞受体γ和δ基因重排见于所有T-ALL、50%B-ALL，而AML中极少出现。90%以上的AML-M3型有t（15；17）（q22；q12），并产生PML/RARα融合基因，少数患者虽然未能检出t（15；17）（q22；q12），但可发现PML/RARα融合基因存在，说明融合基因检测比染色体检查更敏感和更有特异性。AML具体分子生物学分型。

表4 急性B淋巴细胞白血病MICM分型

表5 急性T淋巴细胞白血病MICM分型

表6 急性髓系细胞白血病MIC分型和分子标志

急性白血病正确分型对临床治疗、预后判断、疗效观察均十分重要。由于免疫学、细胞遗传学和分子生物学技术的发展，在FAB形态学分型的基础上，目前提出了MICM分型方案，使白血病的诊断从细胞形态水平上升到亚细胞水平、分子水平，对进一步了解白血病的发病机制和生物学特性，以及指导临床治疗、预后判断有现实意义。