2016 MASCC/ESMO指南更新：放化疗以及晚期肿瘤患者恶心呕吐的预防

化疗药物致吐性

表1 单药静脉抗肿瘤药物的致吐潜能

	静脉化疗		口服化疗a
高	蒽环类/环磷酰胺联合b 卡莫司汀 顺铂 环磷酰胺≥1500mg/m2 达卡巴嗪 氮芥 链脲霉素		六甲蜜胺 甲基苄肼
中	阿伦单抗 阿扎胞苷 苯达莫司汀 卡铂 氯法拉滨 环磷酰胺＜1500mg/m2 阿糖胞苷 ＞100mg/m2 柔红霉素 阿霉素	表柔比星 伊达比星 异环磷酰胺 伊立替康 奥沙利铂 罗米地辛 替莫唑胺c 塞替派d 曲贝替定	伯舒替尼 色瑞替尼 克唑替尼 环磷酰胺 伊马替尼 替莫唑胺 长春瑞滨
低	阿柏西普 贝利司他 Blinatumomab 硼替佐米 Brentuximab 卡巴他赛 卡非佐米 Catumaxumab 西妥昔单抗 阿糖胞苷≤1000mg/m2 多西他赛 艾瑞布林 依托泊苷 5-FU 吉西他滨	伊匹单抗 伊沙匹隆 甲氨蝶呤 丝裂霉素 米托蒽醌 白蛋白紫杉醇 紫杉醇 帕尼单抗 培美曲赛 脂质体阿霉素 帕妥珠单抗 西罗莫司脂化物 拓扑替康 T-DM1 长春氟宁	阿法替尼 Axatinib 卡培他滨 达拉菲尼 达沙替尼 依维莫司 依托泊苷 氟达拉滨 依鲁替尼 Idelalisib 拉帕替尼 来那度胺 奥拉帕尼 尼洛替尼 帕唑替尼 帕纳替尼 瑞戈非尼 舒尼替尼 优福定 沙利度胺 凡德他尼 伏立诺他
轻微	贝伐单抗 博来霉素 白消安 2-氯脱氧腺苷 克拉屈滨 氟达拉滨 纳武单抗 奥法木单抗	派姆单抗 匹克生琼 普拉曲沙 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 长春碱 长春新碱 长春瑞滨	苯丁酸氮芥 厄洛替尼 吉非替尼 羟基脲 美法仑 甲氨蝶呤 泊马度胺 Ruxolitinib 索拉菲尼 6-巯基鸟嘌呤 维罗非尼 维莫德吉
a：口服制剂的致吐潜能分类是基于整个疗程的，而非单次剂量。 b：乳腺癌患者中蒽环类与环磷酰胺的联合方案应被认为是高度致吐的。 c：没有找到静脉替莫唑胺的直接的证据；因为所有的来源均显示其安全性与口服剂型相似，其分类是基于口服替莫唑胺的。 d：分类参考来自于儿科试验的个体证据。

 

高致吐风险化疗诱导的急性和迟发型恶心呕吐的预防

表2  5-HT3受体拮抗剂的推荐剂量

药物	途径	剂量
昂丹司琼	静脉 口服	8mg或0.15mg/kg 16mga
格拉司琼	静脉 口服	1mg或0.01mg/kg 2mg（或1mgb）
多拉司琼	口服	100mg
托烷司琼	静脉 口服	5mg 5mg
帕洛诺司琼	静脉 口服	0.25mg 0.5mg
a：随机试验评价了8mg bid的方案。 b：1mg的剂量是一些专家推荐的。

 

表3 糖皮质激素（地塞米松）的推荐剂量^a

地塞米松	剂量方案
高风险
急性致吐	20mg 一次[当与阿瑞匹坦、福沙匹坦或奈妥吡坦合用时，为12mg]b
延迟致吐	8mg bid 3-4天[当与阿瑞匹坦、福沙普坦或奈妥吡坦合用时，为8mg qd]
中度风险
急性致吐	8mg 一次
延迟致吐	8mg qd 2-3天（许多专家给予4mg bid剂量）
低风险
急性致吐	4-8mg 一次
a：除地塞米松外的糖皮质激素是有效的止吐剂，地塞米松的剂量方案加上其在不同剂量形式时的广泛可用性，使其成为指南选择的药物。 b：地塞米松12mg是唯一在大型随机试验中与福沙普坦、阿联合评价的。瑞匹坦、奈妥吡坦

 

表4  NK₁受体拮抗剂的推荐剂量

NK1受体拮抗剂	剂量方案
阿瑞匹坦a和福沙普坦：急性呕吐	阿瑞匹坦125mg一次，化疗当日a 或 福沙普坦：150mg iv，一次，化疗当日
阿瑞匹坦a和福沙普坦：迟发型呕吐	阿瑞匹坦80mg po qd，化疗后2天； 或 如果使用福沙普坦，不需要再使用
罗拉吡坦	180mg po，化疗当日
奈妥吡坦	300mg奈妥吡坦/0.5mg帕洛诺司琼 po 化疗当日
a 阿瑞匹坦165mg，化疗前单剂（第2-3天不用药）在EMA和其他机构注册，但尚无随机临床试验测试该剂量方案。

NK1受体拮抗剂之间有没有差异？

阿瑞匹坦和奈妥吡坦都是CYP3A4抑制剂，二者均可显著增加口服地塞米松的暴露量，因此，当合并使用时，推荐降低地塞米松的剂量（从20mg到12mg）。罗拉吡坦并非CYP3A4的抑制剂或有道济，因此合并使用地塞米松时，无需调整地塞米松剂量，但它是CYP2D6的中度抑制剂。目前，没有对比试验来炎症NK1 RA间有效性和毒性的差别。因此，其选择可以基于方便性和经济性。

 

奥氮平

奥氮平似乎对预防迟发型呕吐是有用的（优于福沙普坦、阿瑞匹坦），在预防急性症状时，与福沙普坦/阿瑞匹坦是相当的。奥氮平可考虑与5-HT3 RA+地塞米松合用，但10mg的剂量，镇静是一个值得关注的问题。

 

中等致吐化疗（MEC）诱导的急性与迟发型恶心呕吐的预防

MEC诱导的急性恶心呕吐的预防：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松

MEC诱导的迟发型恶心呕吐预防：卡铂有新的资料，并将在后续进行评估。接受有已知迟发型致吐潜能的MEC的患者（如奥沙利铂、阿霉素、环磷酰胺），可以考虑使用2-3天的地塞米松[III,C]。对于所有其他MEC患者，无预防迟发型呕吐的常规推荐[IV,D]。

 

哪种MEC应接受含NK1 RA的预防？

卡铂：

为预防卡铂诱导的急性恶心呕吐，推荐联用NK1 RA+地塞米松+5-HT3 RA [II,B]。

如果患者在第一天使用福沙普坦，奈妥吡坦或罗拉吡坦，则不需要再对迟发型呕吐进行预防。如果患者在第一天使用阿瑞匹坦，则推荐在第2、3天继续使用阿瑞匹坦[II,B]。

奥沙利铂：

由于两项大型随机试验结果的显著差异，不能就NK1 RA+地塞米松+5-HT3 RA预防奥沙利铂诱导的恶心呕吐做出推荐。

 

多日顺铂化疗诱导的恶心呕吐的预防

转移性生殖细胞肿瘤患者接受多日顺铂化疗，应使用5-HT3 RA+地塞米松+阿瑞匹坦预防急性恶心呕吐，地塞米松预防迟发型恶心呕吐[II,B]。

 

低度和轻微致吐性化疗诱导的急性和迟发型恶心呕吐的预防

对于接受低致吐风险化疗方案的患者，可以考虑使用单一的止吐药，如地塞米松、5-HT₃RA或多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺。[II, B]

接受轻微致吐化疗方案的既往无恶心呕吐病史的患者，不应常规使用止吐药预防[IV, D]。

低度或轻微致吐化疗方案的患者，不应使用止吐药预防迟发型恶心呕吐[IV, D]。如果患者发生了急性或迟发型恶心呕吐，建议在后续治疗中，使用更高级别的止吐方案。

 

爆发性化疗诱导的呕吐和顽固性呕吐

对于爆发性恶心呕吐的治疗，推荐使用不同于预防用止吐药机制的药物。已有的爆发性恶心呕吐的证据提示，奥氮平10mg，口服3天。在这些患者中，尤其是老年患者中，轻中度镇静是奥氮平的一个潜在问题[II, B]。

对于顽固性呕吐，加用与之前化疗周期使用的不同机制的止吐药，似乎是合理的。

 

预期性恶心呕吐的预防

有文献报道，既往因各种原因（如此前化疗、妊娠期、晕动症）有恶心呕吐经历，是发生预期性恶心呕吐的危险因素。此外，焦虑也在诱发预期性恶心呕吐中发挥了作用，但并没有在所有研究或化疗周期中有一致的描述。

一旦发生预期性恶心呕吐，难以用药物控制。因此，专家建议，预防预期性恶心呕吐的最佳方法是尽可能控制急性和迟发型恶心呕吐[III, A]。

苯二氮卓类药物（阿普唑仑、地西泮和劳拉西泮）被推荐用于降低预期性恶心呕吐的发生[II, A]。

行为治疗方法，尤其是渐进的肌肉放松训练，系统脱敏疗法和催眠，或许可用于治疗预期性恶心呕吐[II, B]。

 

高剂量化疗诱导的恶心呕吐的预防

对于因干细胞移植而接受高剂量化疗的患者，推荐化疗前联合使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦（125mg po D1，80mg po D2-4）[I, A]。

 

放疗致吐风险水平及MASCC/ESMO止吐指南

致吐风险	治疗范围	致吐指南	ESMO证据/推荐级别
高	全身放疗	5-HT3RA+地塞米松预防	II/B（加用地米：III/C）
中	上腹、全脑全脊髓	5-HT3RA±地塞米松预防	II/A（加用地米：II/B）
低	颅骨 头颈、胸腔、骨盆	地塞米松预防或解救 地塞米松、多巴胺受体拮抗剂或5-HT3RA预防或解救	IV/D IV/D
轻微	四肢、乳房	地塞米松、多巴胺受体拮抗剂或5-HT3RA解救	IV/D
同步放化疗	正在进行同步CRT的患者，应根据CINV的指南进行止吐预防。然而，如果RT致吐风险高于同步化疗，则按照RT风险水平调整止吐治疗。		IV/D

 

儿童化疗诱导的急性恶心呕吐的预防

接受高致吐风险化疗的儿童，推荐预防性使用5-HT₃RA（格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼或帕洛诺司琼）+地塞米松+阿瑞匹坦[II,B]。

在许多儿童肿瘤方案（如白血病和脑肿瘤）中，地塞米松时禁用的，因为担心潜在的干扰细胞凋亡，真菌感染和透过血脑屏障影响化疗分布。因此，不能使用地塞米松的儿童应使用5-HT₃RA+阿瑞匹坦[II, B]。

当阿瑞匹坦不可行或不可获取时，指南推荐接受高度致吐化疗的儿童使用5-HT₃RA+地塞米松[II, B]。

接受MEC的儿童，应接受5-HT₃RA+地塞米松预防性致吐[II, B]。另外，不能使用地塞米松的儿童，应使用5-HT₃RA+阿瑞匹坦[II, B]。

接受低致吐性化疗的儿童，推荐使用5-HT₃RA预防止吐[II, B]。接受轻微致吐性化疗的儿童，无止吐药预防推荐[V, D]。

 

晚期癌症患者的止吐药

晚期癌症止吐治疗使用甲氧氯普胺[III, C]。替代方案包括氟哌啶醇、左美丙嗪或奥氮平[V, D]。

 

恶性肿瘤肠梗阻患者的恶心呕吐

在肠梗阻患者中，推荐使用奥曲肽，连续24小时使用，并与常规止吐药同时使用（推荐氟哌啶醇）[II, A]。如果奥曲肽联合止吐药并非最佳方案，推荐使用抗胆碱类的抑制分泌药物（如丁溴酸东莨菪碱、格隆溴铵）和/或糖皮质激素作为辅助或替代干预[IV, D]。甲氧氯普胺在部分肠梗阻患者中应慎用，而在完全肠梗阻中则不应使用[V, D]。

 

阿片类药物诱导的恶心呕吐

关于阿片诱导的恶心呕吐，不能做出特定止吐药物的推荐，尽管多种止吐药物可能有所帮助。阿片类药物轮换以及给药途径变换，可能是有效的方法。在现在的情况下，没有资料支持止吐预防[V, D]。