FDA和EU官方检查的那些事儿

cc2000 2016-10-10

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漫画中说到在某次官方审计中：检察官说，我可以进无菌室看一下么？打着领带的，公司老总立即热情地说：当然可以啦。可老总旁边的质量部干练小妹一听，貌似有点惊吓，立马严厉地说：不行！老总慌忙耳语：怎么不让检察官进，得罪了他可咋办。质量部干练小妹转了转眼珠，机智的说：因为您得先接受培训，合格后才能进入。检察官听后笑言：你们的体系执行的很好嘛！

那么在真实的审计过程中，真的会发生如漫画所述的幽默的对话么？检察官会在被拒绝进入某一区域后，就不去检查并且不因此开个缺陷么？检察官在审计时会就哪些问题开哪些缺陷呢？这些问题会在此次的分享中一一得到解答。

随着中国制药行业的迅速发展，有越来越多的制药企业接受来自美国FDA和欧盟EU等多个药品监管机构的检查。有些中国制药企业以扎实稳健的质量管理工作，获得了欧美药品监管机构的认可，为自己进军国际市场奠定了扎实的基础。同时，也有部分中国制药企业因为日常疏于管理，积累了很多痼疾，而被欧美药品监管机构发现缺陷，并进行警告。

下面就来了解一下FDA和EU官方检查的种类和形式，以及对历年检查的情况简单汇总分析。此次分享主要包括五个部分：FDA 483报告，FDA cGMP警告信，FDA 483报告和警告信的区别及实例，EU GMP不符合报告，小结。

第一部分：FDA 483报告

1. FDA 483报告概况

FDA 483报告，也称现场检查报告，是美国FDA检查人员根据美国现行法律法规，在申请企业进行现场检查的最后一次会议上，对不符合cGMP的地方进行总结，写在483报告中通报给企业。

企业接到483报告后要针对存在的每一个问题提出整改计划或整改措施，能当场整改完成的一定要在FDA官员填写483报告之前完成。不能当场完成的需列出计划、提出措施反馈给FDA。

FDA 483报告按照FDA监管的范围领域分为以下几个部分：生物制剂、生物研究监测、器械、药品、食品、人体组织移植、1240和1250部分、放射性健康和兽药等。

2. 2010~2015财政年药品483报告数量及趋势

注：表格中数字不代表财政年发布的所有483份数，因为部分483为手写版，未包含在内。

由柱形图及趋势图可以看到，药品483报告的数量在483报告总数中所占的比例较为平稳，在11%到14%之间；483报告的总数略有下降的趋势，而药品483报告数则略呈上升趋势。

3. FDA中国检查情况

年份

数量

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

药品

123

207

196

186

355

250

由此趋势图可以看到，有越来越多的中国企业（大类）接受FDA的检查。

4. FDA中国检查分类统计

检查分类	数量
OAI (Official Action Indicated 官方行动)	151
VAI (No Action Indicated 没有行动)	818
NAI (Voluntary Action Indicated 自愿行动)	714

有近9%的企业需要官方采取行动。

5. 2013-2015财政年FDA审计缺陷汇总

FDA每个财政年都会统计、总结483报告，并在其官网上选择性公开部分483报告。通过对483报告的汇总统计，我们发现近三年引用频次最高的条款是21 CFR211.192，涉及生产记录的复核，缺陷、不符的调查。每一条款对应的具体法规内容，可以对应FDA 21CFR逐一阅读。这里仅列出了每年被开缺陷引用法规频次最高的条款，也是平时质量管理中容易忽视的，审计监管时检查官十分关注的地方。

第二部分：FDA cGMP警告信

1. FDA警告信定义

FDA警告信是用以通知被监管者在FDA的检查中或调查中有被记录在案的违法事实的一种信件。

2. FDA cGMP警告信（WL）揭示的缺陷分析

序号	被检查企业	现场检查日期	发布日期	检查机构	缺陷问题描述	关键词
1.	河北玉星生物工程	20150817-20150821	20160906	FDA	· 未能进行良好的完整的实验室控制记录。如正式试验前，QC对产品进行“实验性”的检测来判断API是否符合标准，但未正式记录或无理由删除这些实验；无法保证实验记录和原始数据正确有效。 · 未能在QC活动实施的同时进行相应的记录，未能记录并解释违背实验室规程的行为。 · 质量部门未能确保所有关键偏差都得到调查和解决。	· 数据完整性 · 造假 · 偏差调查
2.	浙江海翔药业	20150810-20150813	20160811	FDA	· 未能维护QC检测产生的完整数据，无法确保其符合既定质量标准：缺少防止篡改电子存储数据和纸质记录的基本的实验室控制；碰到可疑和OOS结果时，对样品进行复测直到获得想要的结果；未调查、审核或报告原始结果；依靠不完整的记录评估药品的质量，决定药品是否符合既定的质量标准。如稳定性试验的原始样品检测出未知杂质峰，没有放进此稳定性的正式检测记录。对样品进行复验直到获得想要的结果。 · 未能防止未经授权即进入或改变数据，未能提供足够的控制来防止对数据的篡改和省略。如一个化验员做了2针测试，然后删除了结果，之后修改了存贮所报告的数据的文件夹中的文件名，让它看起来像是没有删除过样品测试一样。 · 未能在活动实施的同时进行相应的记录：没有用来记录微生物检测结果的工作表，没有同步记录某批原料药的微生物限度测试结果。 · 在检查中延迟提供记录：检查人员要求查看的一些记录无法提供。如检查人员要求查看某批次原料药填写好的微生物QC操作记录，没有立即提供，而是支开检查人员后造假那些记录。 · 浙江海翔药业有限公司涉及的缺陷主要为各种实验室数据完整性问题，并且当场做记录被检查员发现。据说造假是被精明的Peter 先生回马发现的（正在做的记录写到一半被逮个正着）。检查员评论这存在“延误、否决、限制或拒绝药品检查的情形”。	· 数据完整性 · 造假
3.	新乡制药/新乡拓新生化有限公司	20150914-20150916/20150915-20150918	20160819	FDA	· 未能适当地维护用于API生产的设备，使用开放式设备未能减少污染风险。非专用药物生产设备处于失修状态。例如，产品接触表面和反应釜存在严重的，产品堆积，以及油漆脱落；失修的文件记录证明没有实施充分的预防维护程序。尽管有预防维护时间计划，但对于已经执行的预防维护活动，没有记录记载执行效果，对已经做的那些记录缺乏足够的细节。 · 未能适当的维护、修理和保持用于生产API生产的洁净厂房以防止使用开放式设备的污染。例如，开放式的正上方的天花板有油漆脱落，这可能已经掉入开放式设备中并污染API；窗户和门周围的缝隙，以及开放式**正上方天花板处的孔洞。洁净室和产品中发现有飞虫，可能是由这些缝隙和孔洞飞入的。 · FDA在对国内企业和工厂发出警告信时，其内容多集中于质量体系和数据完整性。而此次对新乡两个工厂的最新警告信却一改往日风格，把工厂生产环境的细碎问题如吐槽一般详陈出来。 · 关于新乡制药的缺陷，FDA的检查官员都有点看不下去了，用到了“无可挽回”这样程度的字眼，在警告信中如是说：厂房和设备处在如此荒废的状态，已经无药可救了（unsalvageable），小范围的修补根本不能充分纠正问题并预防问题再次发生。	· 设备维护保养 · 洁净厂房
4.	湖州欧宝卫生用品有限公司	20150914-20150918	20160810	FDA	· 药品在放行前没有适当的QC检测，确定其符合药品最终质量标准， · 没有建立稳定性试验方案，未用稳定性试验确定合适的贮存条件和有效期。 · 没有建立充分的生产和工艺控制的规程。 · 没有建立设备清洁和维护保养的规程。 · 批生产记录和批检验记录没有包含完整信息。	· 产品放行 · 稳定性试验 · 设备维护清洁 · 批生产记 · 批检验记录
5.	浙江医药新昌制药厂	20150615-20150618	20160804	FDA	· 实验室控制记录没有包括完整数据：实验室人员在没有适当的文件，论证和调查的情况下进行非正式的检测。检查中发现分析人员对*样品多次GC检测溶残，在正式检测前进行非正式检测，并保存在“R&D”文件夹中。而R&D文件夹中的原始的、非正式的分析没有作为API的正式的质量控制记录的一部分，并且公司没有考虑用这些非正式的分析结果来评估API的质量或进行批放行决定。检察人员还发现R&D文件夹中的色谱图有较大的未知峰，并且没在样品的正式记录中报告。图谱中这种峰的存在意味着药品中可能存在未知的和未鉴别的杂质（包括潜在污染物）。* · 未能对计算机化系统实施充分的控制，以防止未经授权的数据阅览或更改，未采取足够的措施来防止数据被删除：GC系统缺乏防止篡改，数据删除和未经授权查阅的控制措施。例如，负责cGMP记录的操作人员在数据常规转移到服务器之前拥有全部的管理员权限，可登陆存有临时数据的计算机。所有分析人员共用一个相同的登录账号和密码。这意味着无法追踪都具体的个人。另外，系统软件没有安装审计追踪功能，不能在分析期间为使用者执行的所有活动创建文件历史。这意味着电子数据可能在没有追踪的情况下被篡改或删除。 · 未能在活动实施的同时进行相应的记录：不同实验员在API QC实验室结果中提前或倒签日期。如化验员使用提前写好日期的实验室记录来记录HPLC纯度检测的系统实用性等。	· 数据完整性 · 计算机化系统
6.	天津康森生物科技有限公司	20150803-20150805	20160726	FDA	· 药品在放行前没有适当的QC检测，确定其符合药品最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和含量。 · 未能在药品、药品容器和密闭部件使用前完成取样、检验，并由QC放行使用。 · 没有建立稳定性试验方案，未用稳定性试验确定合适的贮存条件和有效期。 · 未能建立生产和工艺控制的规程，包括验证方案和报告，来确保公司的药品能够达到鉴别、含量、质量及纯度等要求。 · 未能建立和遵循用于生产、加工、包装和储存药品的设备的清洁和维护的规程。	· 产品放行 · 稳定性试验 · 设备清洁维护
7.	厦门欧瑞捷生物科技/厦门艾迪克药业	20160118-20160120	20160719	FDA	· 未建立，记录和实施有效质量管理系统：对供应商确认、重贴签操作、取样、产品放行、文件保存和培训没有书面的操作规程。 · 未将所有从原料药生产商收到的质量或者监管信息传递给客户：多次在发给客户的检验报告（COA）中伪造和遗漏信息。例如，捏造一个员工的名字，并将其作为授权人签字并将报告发送给客户。省略原始的原料药制造商的名称和地址，并且没有原始批检验报告。检验报告上的“失效期”超出供应商标签标示的有效期，但未发起复验或者延长有效期的操作。 · 未能保持用于原料药生产场地的清洁状态：检查过程中，仓库较脏，在仓库中发现一个啮齿类动物。 · 检查过程中，做出误导性和欺骗性的描述，故意延误检查官准确了解真实信息的时间。例如：检查期间，一个员工告诉检查官现场没有药品，却发现会议室隔壁的一个房间被用作重贴签药品的仓库。这一员工也告诉检查官，从2015年1月开始已经停止再贴签操作，检查官却在查阅一份出口药物清单时发现贵公司在2015年1月后到2016年1月仍发运药品。	· COA造假 · 清洁 · 误导检查

由此可见，数据完整性问题是近期的热点问题，也是近期FDA检查中经常出现并被检察官发现的问题。关于数据完整性，各个监管机构也都相应出台了法规指南，。

第三部分：FDA 483报告和cGMP警告信的区别及实例

1.区别

· 是否引用条款

· 发出的对象、时间和原因不同

· 对书面答复的要求不同

· 公开程度不同

· 行政措施或法律制裁不同

具体表现为

483报告	警告信
检察员现场检查时对所发现的不符合cGMP之处列出的清单，不含21 CFR 211条款。	管理阶层的最终讨论结果的违规项目，引用21 CFR 211制剂条款，但原料药(API)除外。
检查当天直接由检察员书写，签发给生产企业检查的负责人。FDA检查人员必须向生产企业的负责人当面宣读这份报告，以确保对方清楚FDA的结论。	等待一段时间，由FDA地区主任书写签发给生产企业法人。
企业的书面正式回复不是强制性的，由企业自愿进行纠正。但如果回复必须在15个工作日内传送给FDA。	企业的书面正式回复必须在15个工作日内递交给FDA。如果企业没有反应或者反应不够充分，FDA会采取进一步的法律制裁。
不会被FDA公布，除非根据信息自由法的要求供公开查询。	在FDA网站上自动公布，供永久公开查阅。
FDA不会采取行政措施或法律制裁。	海关获知拒绝进口警报。FDA停止药品申请审核。

2.483报告实例

3.警告信实例

第四部分：EU GMP不符合报告及实例

1. 中国EU不符合报告数量

2. EU GMP不符合报告（NCR）揭示的缺陷分析

序号	被检查企业	现场检查日期	发布日期	检查机构	缺陷问题描述	关键词
1.	济南金达药化有限公司	2016-06-01	2016-07-29	西班牙药监局	· EDQM于2015年6月检查该公司并发现不合格，CEP证书失效；但公司仍继续向欧洲客户销售产品； · 该公司不符合EU GMP，共30条缺陷，其中2条关键缺陷，8条主要缺陷； · 之前EDQM检查的整改措施（CAPA）的实施不满意； · 关键缺陷为原始数据安全性、控制和OOS审核；主要缺陷涉及培训、变更控制、质量评估、工艺和清洁验证等方面。	· CAPA实施 · 数据安全性 · OOS · 培训 · 变更控制 · 质量评估 · 工艺和清洁验证
2.	东营天东制药有限公司	2015-12-09	2016-02-25	法国药监局	· 检查期间共发现10条缺陷，其中2条关键缺陷，3条主要缺陷； · 肝素粗品PCR结果显示从批准的供应商处接收的反刍动物类DNA是伪造的；没有证据证明复测样品与初测样品来自同一批次； · 公司执行的确保肝素粗品可追溯性的质量体系很差，例如，没有从屠宰场开始的追溯，在供应商审计时也没有进行评估（所接收的批次缺少支持性文件）； · 对处理OOS结果和偏差的基本GMP原则有误解（例如，2014至2015年间接收到的7批肝素粗品效价结果为OOS，没有进行任何OOS调查即用于原料药成品的生产）； · 肝素粗品新供应商的评估有缺陷：未遵守程序，没有送货资料，设备台账没有系统记录检测，从批准的供应商处送来的样品在取样操作中受到污染等； · 用于鉴别试验的¹H NMR图（肝素钠）和¹³C NMR图（依诺肝素钠）评估有缺陷（例如，外检化验室的¹³C NMR图中有多余的峰出现，没有鉴别，也没有调查）。	· 记录伪造 · 追溯：供应商 · OOS和偏差 · 供应商评估 · 结构确证和鉴别试验
3.	湖北省宏源药业科技股份有限公司（地址1）	2015-10-30	2016-01-20	捷克共和国	· 24条缺陷：1条关键缺陷，10条主要缺陷； · 关键缺陷涉及公司的甲硝唑生产的QA体系； · 10条主要缺陷涉及QA，文件，供应商确认，数据完整性，OOS，QC，电脑系统验证，变更控制	· QA · 文件 · 供应商确认 · 数据完整性 · OOS · 电脑系统验证 · 变更控制
4.	湖北省宏源药业科技股份有限公司（地址2）	2015-10-30	2016-01-20	捷克共和国	· 该厂审查为抽查，因为此工厂在甲硝唑的CEP文件中作为甲硝唑中间体生产厂址被提到，公司在其介绍中明确说明其未遵守EU GMP； · 5条关键缺陷； · 生产现场和设备被发现处在损毁状态； · 厚厚的灰尘和产品显示设施和设备均未进行清洁，导致极其严重的交叉污染风险； · 设施设备状态很差，说明没有维护保养； · 产品几乎全都未贴标签； · 看不到批生产记录。	· 清洁 · 维护保养 · 标签 · 文件
5.	成都欧康医药股份有限公司	2015-10-28	2016-02-19	波兰	· 21条缺陷：5条关键缺陷，10条重要缺陷； · 关键缺陷：（QC最终产品检测），地奥司明杂质和含量计算方法不正确，没有自制标准品的记录，没有确认HPLC分析的条件； · (计算机系统-文件和控制)，HPLC系统里的方法发生了变更，但未保留之前的方法；进入HPLC系统不用登陆，而且没有密码，也没有授予HPLC系统进入权限的规程；没有登记有权限进入HPLC系统的人员名单；同一个计算机站有两种不同的HPLC软件； · （生产文件），检查期间看到的pH 测定方法不能够支持批报告里的结果； · （设施），进行地奥司明粗品干燥的区域不符合干燥后从烘箱排出干燥品的条件； · （设备确认），一些HVAC系统确认的数据被篡改； · 主要缺陷基本发生在仓库，生产文件以及生产区域。	· 产品检测放行 · 计算机系统-文件和控制 · 生产文件 · 设施 · 设备确认
6.	济南金达药化有限公司	2015-06-26	2015-07-28	意大利药监局	· 检查期间共发现18条缺陷，其中1条关键缺陷，6条主要缺陷； · 关键缺陷涉及一个检察官不能进入的，存有原料和成品的，非正式未受控存储区域；因为门被移走了，并用一块板和螺丝固定在墙上，检查期间要求公司打开。此区域存储的物料管理不在质量保证体系内，检查员调查发现有严重的数据造假风险； · 其中一个主要缺陷与此类似，有一个被锁住的车库在检查官要求后才打开； · 这两种情况给出的解释都不合理并且在检查期间有不同的版本； · 其余5个主要缺陷与质量保证体系以下方面相关：培训、清洁验证、HPLC分析数据完整性破坏、微生物实验室、关键中间体合同生产商确认。	· 物料管理 · 数据造假 · 培训 · 清洁验证 · 数据完整性 · 微生物实验室 · 供应商
7.	浙江海正药业	20160604	20160919	西班牙药监局	· 缺陷问题表述 · · 57条缺陷：3条关键缺陷，17条主要缺陷； · 没有充分识别和降低交叉污染的风险：人用药与兽用药同一栋楼，同一个区域，同一套设备进行生产；HVAC系统，除尘系统，清洁验证不充分； · Fipronil原料药的三个中间体未在海正工厂生产，与工厂主文件不符； · 在用于其他用途的仓库中发现不良的文件实践和缺陷材料管理，尤其是未受控文件，且发现未受控包装材料上有可变的批号及有效期； · 17个主要缺陷涉及制药质量体系，管理层职责，清洁验证，医药产品标识，过滤器使用和维护，偏差，稳定性的复测，计算机系统验证，计算机系统审计追踪，文件控制，原料发放，过期产品的处理，物料灭菌，中间体保存时间，氮气和压缩空气检测频率，排气过滤器完整性检查，对照品，工厂主文件中不准确的信息； · 关键词 · · 交叉污染 · 造假 · 文件管理 ·	·