|
“疾病-表型-证型”联合诊断模式下的慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重表型（肺脾气虚证）研究思路探讨 高振1，哈木拉提·吾甫尔1，李风森1,2 （1新疆医科大学附属中医医院国家中医临床研究基地，乌鲁木齐 830000；2新疆维吾尔自治区中医医院博士后科研工作站，乌鲁木齐 830000） 摘要：频繁急性加重表型作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一个特殊表型，具有预后差、病死率高、卫生经济负担重的特点，目前西医尚缺少有效改善预后的方法，需要临床特殊关注。文章根据中西医不同的分型方法，基于“疾病-表型-证型”的研究思路，提出针对频繁急性加重型COPD肺脾气虚证的干预研究，尽可能的规范辨证群体的同质性，使得治疗结局更加可预测，辨证治疗更加精准，更加有利于疾病诊断的细化和制定更加准确的治疗预期，更好地发挥中药的主效应和次效应，规避中药效应点广泛、作用强度不大的问题，指导患者的治疗期望值，提高治疗后的满意度。 关键词：疾病-表型-证型；慢性阻塞性肺疾病；频繁急性加重型；肺脾气虚证 基金资助：国家自然科学基金项目（No.81560728） Discussion of researchthought on frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease (lung and spleen qideficiency syndrome) based on combination diagnosis of‘Diseases-Phenotype-Syndromes’ GAO Zhen1, Halmurat·UPUR1, LI Feng-sen1,2 ( 1Traditional Chinese MedicineHospital of Xinjiang Medical University & National Clinical Research Baseof Traditional Chinese Medicine, Urumqi 830000, China; 2PostdoctoralProgramme of Traditional Chinese Medicine Abstract: Frequent exacerbator phenotype of COPD as a special phenotype, hascharacteristics of poor prognosis, high mortality, and heavy health economicburden, there was few western methods to improve the prognosis, which needsspecial clinical attention. According to the different typing methods oftraditional Chinese medicine and western medicine, based on the researchthought of ‘Diseases-Phenotype-Syndromes’, the interventions are put forward tocure frequent exacerbator phenotype in COPD in the syndrome of lung and spleenof qi-deficiency, and to standardize the homogeneity in differentiation groupsas possible, to make the outcome more predictable, syndrome differentiation andtreatment more accurate, disease diagnosis more refining and treatment expectationmore precise, and main effects and the secondary effects of TCM being extendedbetter to avoid the problems on wide effects range and less intensity ofChinese medicine. It could guide the treatment of patients’ expectations, andimprove satisfaction after treatment. Key words: Diseases-Phenotype-Syndromes; Chronic obstructive pulmonary disease;Frequent exacerbator phenotype; Lung and spleen qi deficiency syndrome Funding: Natinal Natural Science Foundotion of China (No.81560728)
中医的证是对疾病所处一定阶段的病因、病位、病性以及病势等所作的概括，是对疾病当前本质所作的结论[1]。而表型是指某一生物体特定的外观或组成部分，在现代医学中分型的最终目标是为了发现具有独特预后或治疗特征的患者组别[2]，对疾病表型进行研究，有助于更加深入地认识疾病的异质性，以便确立不同亚组的独特预后和治疗特征[3]。中医的证和现代医学的表型有着相对一致的目的性，表型的可塑性与证候的形成、演变有着相似之处[4]，表型分类与辨证不谋而合，“疾病”是二者的总纲。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的临床表型与中医证型之间存在着相关性[5]，那么选择COPD对患者危害较大的临床表型——频繁急性加重型为亚组，开展此临床表型下的常见中医证型干预研究是不是可以使得治疗更为精准，患者获益更大？本文试图以COPD频繁急性加重型（肺脾气虚证）为例阐述“疾病-表型-证型”联合诊断模式的意义和与之相对应的中药复方研究，因为这种诊疗思路可能更加有利于疾病诊断的细化和制定更加准确的治疗预期，更好地发挥中药的主效应和次效应，规避中药效应点广泛，作用强度不大的问题，指导患者的治疗期望值，提高治疗后的满意度。 COPD的临床表型与中医证型 COPD属于中医“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关。流行病学调查显示中国七省市40岁以上群体COPD患病率为8.2%[6]；地处中国西北的新疆农村地区50岁以上人群的COPD检出率＞10%（94/743）[7]。COPD是全球范围内一个重要的致残和致死原因，给人类带来了大量且不断增加的经济和社会负担[8]。所以如何有效地防治COPD已成为一个亟待解决的重大公共卫生问题。 COPD按照所处阶段可分为急性加重期和稳定期，但随着对COPD研究的不断深入，研究者发现不同的COPD患者在发病危险因素、机制、临床症状、影像学表现、年均急性加重频次等方面存在着较大的差异，或者虽然处于相同的慢性阻塞性肺疾病全球倡议（the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）分级，但他们在年龄、呼吸困难、急性加重和伴随疾病等方面也有着明显的不同[9]，对于相同治疗措施的反应区别亦大，故而探求COPD新的分类方法并制定应对策略以利于个性化防治为COPD学界所关注，COPD表型研究应运而生。 临床表型是近年来COPD研究的热点，其定义为：与症状、急性加重、治疗反应、疾病进展和死亡等临床表现相关，可以体现COPD患者间差别的疾病特征[10]。表型识别不仅有助于认识这种COPD间的差别，更重要的是具有潜在的诊断和治疗意义，能够更好地反映COPD的异质性，使得COPD的研究更趋全面和深入，是COPD未来的研究方向。根据COPD临床病程和预后的关系，以及对目前可行的治疗方法的反应不同，可分为3种表型：频繁急性加重型、COPD-哮喘重叠型和肺气肿-气道高反应型[11]。频繁急性加重型被认为是COPD患者的主要临床表型，不仅发生于COPD的严重阶段，即便在GOLD分级2级的患者人群中，也有22%属于频繁急性加重型[12]。COPD频繁急性加重型定义为每年发作2次或以上，且每次发作都需要口服糖皮质激素和/或抗生素，或需要住院治疗的患者[10,12]。COPD的反复急性发作会加重病情，增加发生肺外合并症的风险，最终导致很差的预后，生活质量更低，病死率增加，故而COPD频繁急性加重型是一个值得临床特殊关注的表型。见图1[13]。 中医证候诊断与现代医学疾病诊断的融合有可能改变生物医学的诊断模式，对患者进行更加精细的分类，从而指导更加精确的治疗[14]。一方面，由于COPD频繁急性加重型独特的病机特点和治疗目标，决定了其辨证不可能完全按照咳嗽或肺胀的中医辨证规律和治疗原则进行；另一方面，现代医学定义下的COPD在中医历史上也没有现成的证候分类与辨证标准，而且一些现代医学所重视的检测指标比如肺功能、CT、血氧分压等又不是中医望、闻、问、切所必须的要素，这就要求我们要借鉴现代流行病学、循证医学、实验医学等研究方法，对COPD频繁急性加重型的中医特点进行研究和证候归类，揭示COPD频繁急性加重型的病因、病机特点，并在此基础上研制对应的方药。“五邪中人，各有法度”（《金匮要略·脏腑经络病脉证》），COPD频繁急性加重型之所以容易受邪而发作，自有其自身的禀赋、体质特点存在。故而进行疾病表型下的辨证论治，补充禀赋、体质定义过于宽泛的不足，可以最大限度的规范辨证群体的同质性，使得治疗结局更加可预测，辨证治疗更加精准。 多系统病理变化是制约COPD频繁急性加重型有效防治的关键 COPD发病机制复杂，炎性反应、氧化应激、弹性蛋白酶/抗弹性蛋白酶失衡、细胞凋亡等是COPD发病机制的关键环节；同时，COPD患者各级气道可见巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞等多种炎性细胞持续存在，提示免疫反应在COPD发病机制中也起着重要作用[15]。但以上机制的提出并不足以解释所有COPD患者的临床表现。同样，COPD频繁急性加重型多表现为慢性支气管炎，合并症多，特别是合并心血管疾病[16]，病理生理变化更趋于全身各系统，已经证实的主要病因理论有基础炎性反应、气道微生物模式、遗传易感性等[17]，使其防治更加复杂和困难。现代医学对COPD发作期的治疗主要以扩张支气管、抗感染、抗菌、氧疗、机械通气等为主要治疗手段，在控制临床症状方面取得了一定疗效，症状缓解快，但维持时间相对较短，不良反应也比较多，且在稳定期预防急性发作方面仍缺少良策。在改善疾病进展，减少急性年均急性加重次数，最终达到降低病死率等长期预后方面的表现仍差强人意。2015年新修订的GOLD[18]将预防和治疗COPD的急性加重作为COPD稳定期的治疗目标。因此，如何实现真正的“标本兼治”，通过稳定期治疗减少COPD频繁急性加重型的发作次数是医学界面临的棘手问题，寻找其有效防治方法正处在“十字路口”。当然，这也为中医药的稳定期介入治疗提供了机遇与可能。因为中医证候的定位是整体性或亚整体性的，即证候是对机体功能反应状态的一种整体性的认识，而方剂效应是中医临床辨证论治的基本过程[19]，中医的干预方法本身即是一种复杂的干预方法，并与疾病证候的复杂性有对应关系。 中药复方干预COPD的探索 按系统生物学的观点，机体内无数个大小网络是一个通过层次与层次之间、网络与网络之间、系统与系统之间的联系和整合而建立起来的复杂系统。这个复杂系统会通过不同网络之间的信息传递和整合，使基因或蛋白质产生出最终的生物学功能，如此势必会出现一些涌现性行为和规律，出现一些单独系统所不能反映的新行为[20]。这与中医提倡的整体观念有着共通之处[21]。同样，中药方剂对机体的整合调节作用来自生物网络系统的协同调控，其协同作用的“涌现”可能来自方中各药物成分在作用靶点的网络联系[22]。所以对于发病机制更加复杂、趋于全身各系统病理变化的COPD频繁急性加重型来说，中药复方的多靶点调控可能更有其优势。 近十几年来，我国中医药界广泛开展了中医药防治COPD的研究，逐渐显示出较大的潜力和广阔的应用前景，尤其在稳定期延缓急性发作、减少并发症、提高生活质量等方面[23]。研究者遵循中医的整体观念，整体辨证与本脏治疗相结合，通过COPD发病的多个环节的研究，发现COPD频繁急性加重型的主要病位在肺、脾、肾三脏[24]，其根源在于肺气亏虚，肺脾二脏为母子关系，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，肺脾二脏气虚及痰的存在构成了COPD稳定期的主要发病基础，肺脾气虚可能构成了COPD频繁急性加重型之所以频繁急性加重次数增多的原因所在，而潜在的病理产物则是“痰”的存在。中药丰富的组成成分和特有的起效环节与本病复杂的发病机制在某些方面是相互契合的。那么，补肺健脾、益气化痰是否可以成为本病干预的治疗原则之一呢？前期我们的临床试验证实中药复方益气固表丸联合西医常规治疗较之单纯西医常规治疗，延长了COPD患者再次急性加重时间间隔77.68d，减少了急性加重次数1.46次/半年，缩短了急性加重持续时间2.93d。中药益气固表丸的治疗结果与COPD频繁急性加重型的治疗主要目的——减少急性加重次数相吻合，这就从试验层面佐证了补肺健脾益气、止咳化痰中药复方的有效性，并一定程度揭示了其主效应和次效应。机制研究显示中医培土生金（补脾益肺）法可能通过抑制气道炎性反应，改善临床症状和动脉血气氧分压[25]。同样，补肺健脾方还可以通过改善COPD 大鼠膈神经放电和膈肌功能，进而改善肺功能[26]。 所以，选择特定的临床表型以探讨有相同临床特点（中医证型）的一组人群进行针对性干预，并观察其对治疗的反应。具体到本文即挑选那些能减少COPD 急性加重次数的中药复方开展系统研究对于COPD频繁急性加重型患者则显得意义更加重大，比如中医补脾益肺方药在稳定期合理介入，更能体现中医治未病“既病防变，瘥后防复”思想，符合GOLD制定的稳定期COPD治疗目标。 系统生物学技术的引进 目前，一些质量高下不等的临床试验证明了中药复方的某些疗效，但是，由于这些中药复方具体机制所具有的模糊性，也为临床应用造成了某种困惑。同样，传统的分子生物学方法对某些因子的时空表达差异、信号传导通路、调控机制等的研究就略显不足。随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学手段的不断发展成熟，大大提升了人类研究各种生命科学现象的能力，并将生命科学研究带入了系统科学的时代[27-30]。也为阐明中药复方多靶点协同机制作用于COPD研究提供了可能。否则，作用机制不明确，势必影响中药复方的进一步研究和开发。2014年《Science》出版的中医药特刊“Zheng: A systemsbiology approach to diagnosis and treatments”将中医“证”和系统生物学理论相结合，展望了中医药诊断、治疗及研究思路的未来发展前景。见图2。 “系统生物医学把中国传统医学的系统论和辨证法的思想与现代科学技术手段有机结合，有可能成为中国医药研究自主创新并超越国际水平的重大学科领域”[31]。蛋白质组学从整体水平研究一种生理过程或病理进程相关的机体、器官组织或细胞内所有蛋白质（蛋白质组）表达水平的动态变化或差异，即蛋白差异表达谱，其核心在于寻找某种特定因素引起样本之间蛋白质组的差异，揭示并验证蛋白质组在生理或病理过程中的变化。由于其研究的是生命活动的直接体现者和执行者——蛋白质，因此更接近机体生理或病理的本质。随着蛋白质组学研究思路和新兴高通量分析技术在疾病研究中的广泛应用，大大推动了疾病生物标志物及药物靶点的筛选进程，并为全面了解疾病的发病机制奠定了基础，也为中医的发展提供了新途径和方法。近年来，高通量技术的灵敏度不断提高，通过COPD的精确亚型分类及比较蛋白组学研究，对疾病亚型、发病机制和分子标志物形成了更全面而深入的认识[28]。 故而，在进行COPD频繁急性加重型发病特点及中药干预效果评价时，可以利用现代生物医学技术的巨大进步，引入蛋白质组学等系统生物学技术，根据中药复方具有多靶点和低亲和力调控生物信号网络的特性，通过系统生物学的研究方法，基于中西医结合“疾病-表型-证型”联合诊断模式，从整体-组织-分子3个层次，研究COPD频繁急性加重型（肺脾气虚证）的发病特点及评价中药干预的疗效特点，揭示中药复方可能的作用机制和效应环节，为COPD防治创造条件。 小结 综上，频繁急性加重型作为COPD的一个特殊表型，具有预后差、病死率高、卫生经济负担重的特点，目前西医尚缺少有效改善预后的方法，需要临床特殊关注。本文根据中西医不同的分型方法，基于“疾病-表型-证型”的研究思路，提出针对频繁急性加重型COPD进行中医多发证型的干预研究，尽可能的规范辨证群体的同质性，使得治疗结局更加可预测，辨证治疗更加精准，更加有利于疾病诊断的细化和制定更加准确的治疗预期，更好地发挥中药的主效应和次效应，规避中药效应点广泛，作用强度不大的问题，指导患者的治疗期望值，提高治疗后的满意度。 致谢：本文撰写过程中得到了浙江大学邵逸夫医院博士后流动站张菊红博士的帮助，提出了好的意见和建议，特此致谢。
参 考 文 献 [1] 朱文锋,袁肇凯.中医药学高级丛书:中医诊断学.2版.北京:人民卫生出版社,2012:2 [2] 李然,白澎,孙永昌,等.慢性阻塞性肺疾病肺气肿表型的临床与病理生理特征分析.中华结核和呼吸杂志,2011,34(11): 857-858 [3] 黄昕雯,李际强,杨荣源.慢性阻塞性肺疾病临床表型的研究进展.国际医药卫生导报,2013,19(17):2651-2655 [4] 杨荣源,李际强,刘云涛.浅议慢性阻塞性肺疾病表型研究中体现的中医学辨证理论.新中医,2014,46(7):3-4 [5] 黄昕雯.慢性阻塞性肺疾病临床表型与中医证型的相关性研究. 广州:广州中医药大学:2014 [6] ZhongN,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease inChina:a large,population-based survey.Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760 [7] 凌敏,荣艳,苟安栓,等.新疆农村地区慢性阻塞性肺疾病的危险因素调查.中华结核和呼吸杂志,2011,34(9):666-668 [8] BuistA S,Mcburnie M A,Vollmer W M,et al.International variation in the prevalence ofCOPD(the BOLD study):a population-based prevalencestudy.Lancet,2007,370(9589):741-750 [9] BurgelP R,Paillasseur J I,Caillaud D,et al.Clinical COPD phenotypes:a novel approachusing principal component and cluster analyses.Eur Respir J,2010,36(3):531-539 [10] HanM K,Agusti A,Calverley P M,et al.Chronic obstructive pulmonary diseasephenotypes.The future of COPD.Am J Respir Crit Care Med,2010,182(5):598-604 [11] MiravitllesM,Calle M,Soler-Catalu?a J J.Clinical phenotypes ofCOPD:identification,definition and implications for guidelines.ArchBronconeumol,2012,48(3):86-98 [12] HurstJ R,Vestbo J,Anzueto A,et al.Susceptibility to exacerbation in chronicobstructive pulmonary disease.N Eng J Med,2010,363(12): 1128-1138 [13] WedzichaJ A,Brill S E,Allinson J P,et al.Mechanisms and impact of the frequentexacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease.BMCMed,2013,11:181 [14] JiangM,Zhang C,Zheng G,et al.Traditional Chinese medicine zheng in the era ofevidence-based medicine:a literature analysis.Evid Based Complement AltermatMed,2012:409568 [15] 唐剑,陶晓南.免疫反应在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究现状.中国医师杂志,2014,16(11):1458-1463 [16] MiravitllesM,Soler-Catalu?a J J,Calle M,et al.A new approach to gradingand treating COPD based on clinical phenotypes:summary of the Spanish COPDguidelines (GesEPOC).2013 Mar;22(1): [17] 黄照明,刘翱.COPD频繁急性加重表型的识别及频繁急性加重原因研究进展.西南国防医药,2015,25(6):684-686 [18] GOLD Executive Committee.Global strategy for thediagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonarydisease(Revised 2015)[OEB/OL].2015.www.goldcopd.com [19] 郭蕾,王永炎.论中医证候中的复杂现象及相应的研究思路. 中国中医基础医学杂志,2004,10(2):3-5 [20] 沈自尹.系统生物学和信息医学在中西医结合中的应用. [21] 高振,阿地力江·阿布力米提,哈木拉提·吾甫尔.哮喘的下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱及中医药介入的影响.实用医学杂志,2008,24(11):1855-1856 [22] 李梢.基于生物网络调控的方剂研究模式与实践.中西医结合学报,2007,5(5):490-492 [23] GaoZ,Liu Y,Zhang J,et al.Effect of Jianpi therapy in treatment of chronicobstructive pulmonary disease:a systematic review. [24] 康鑫.慢性阻塞性肺疾病频发急性加重表型患者的中医证候特征研究.北京:北京中医药大学,2014 [25] 汪丙柱,周国儿,邬易琳,等.补中固卫合剂对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者肺功能及细胞因子的影响.浙江中医杂志,2015,50(4):241-242 [26] 李素云,李亚,李建生,等.补肺健脾方对慢性阻塞性肺疾病大鼠膈神经放电和膈肌功能的影响.中国中西医结合杂志, 2012,32(6):812-815 [27] PalcaJ.Interest in the human genome project reaches newheights.Nature,1987,325(6106):651 [28] AbbottA.And now for the proteome.Nature,2001,409(6822):747 [29] RochfortS.Metabolomics reviewed:a new‘omics’platform technology for systems biology andimplications for natural products research.J Nat Prod,2005,68(12):1813-1820 [30] Schulz-Knappe P,Zucht H D,HeineG,et al.Peptidomics:the comprehensive analysis of peptides in complexbiological mixtures.Comb Chem High Throughput Screen,2001,4(2):207-217 [31] QiuJ.Traditional medicine:a culture in the balance.Nature,2007,448(7150):126-128 （收稿日期：2015年5月4日）
通讯作者：李风森，新疆医科大学附属中医医院国家中医临床研究基地，邮编：830000，电话：0991-5813580，E-mail:gaozhening@gmail.com |
|
|
