干货分享：实施新版GMP技术性问题答疑500题（三）

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无菌药品部分（三）

61. 进行哪些质量活动需运用质量风险管理？（TZ-13）

答：所有活动均应有风险管理的思维方式。在实施质量风险管理时，风险有三种不同的情况：不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据经验做出决策；心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建立风险管理小组，完成风险评估。

62. 无菌制剂的物料取样可否改成C+A？（（TZ-62）
答：问题还不够明确。应是：不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在C+A完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。

63. 已上药典的检验方法需要验证吗？（TZ-139）
答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准。
        

64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质（指外部培训取得的资质）？（TZ-91）

答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由适当资质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。

65. 某些包材如玻璃瓶等，一个大批号内可能包含若干个小批号，此种情况应如何制定管理的取样规则？（TZ-120）答：由于玻瓶的生产实际是连续的，可按供货的批号取样，如供货的质量十分稳定（查AQL的水平和实际测试数据），经风险评估后取混合样。建议采用专用量规，以加快检测速度。

 

66. 持续稳定型样品的考察条件是按该药品的稳定性考察条件还是常规留样条件进行？（TZ-231、232）
答：按标签注明的常规留样条件进行。
        

67. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压造成影响。(TZ-51、FL-29)
答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，不需要安装单向阀。
        

68. 无菌室与微生物限度检查室，共用一套空调系统，回风直接排出，这样是否可以？（TZ-48）
答：独立系统的概念及后果、气体过滤器的过滤机理，均需在处理实际问题中加以考虑。如不考虑品种的特殊性，如青霉素、抗癌药等，共用一套空调系统完全是可以的，这是欧美的常规做法，回风是否必要直排？理由？微生物限度检查及无菌检查的要求是比较高的，直排的必要性是值得考虑的，风险在哪里？阳性接种如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。
       

69. 洁净区C级换气次数达不到效果，这样是否可以增加风机达到效果，还是重新改造好？（TZ-48）
答：加大风机功率，从理论上说是一个方案，但要与设计院或专职人员讨论，因为加大风量时，压力增大，而能耗的增加十分可观（不是简单的线性关系），可能有必要重新改造。
       

70. 地漏清洁时，是否能打开小封？如何避免相关风险？（TZ-51）
答：是可能需要打开的，但请注意：清洁或消毒时，是不允许生产的，风险是可以避免的。
         

71. 目前我公司采用的洗瓶机为板式换热器，是否必须改成双管板？（TZ-71）
答：最好更换，因为这并不需要多少投资；如是DIO式的（双层板的形式），不强求更换，因为洗瓶不是最终操作，它后边有隧道灭菌或产品灭菌，可解决微生物问题，而微粒污染水平，则是验证的常规项目。
        

72. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)
答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。
        

73. C级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？
答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度。(TZ-51、FL-29)
        

74. 在仓库的取样间设有洁具间，可否用饮用水为房间的清洁用水，洁净级别为C级？（TZ-62）
答：地面、墙壁、不接触产品的工作面，清洗可用饮用水。

75. 西林瓶更换厂家需做哪些准备工作？（TZ-261）

答：风险评估，必要时，要事先考察容器-密封件的完整性。

 

76. 在风险控制中经常提到可接受标准，如何理解可接受标准？（TZ-15）
答：不同情况下，可接受标准不同，不可能详细阐述。原则：可接受标准应确保产品和工艺符合注册的要求。
        

77. 药品GMP第48条规定“清洁区与非清洁区之间，不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”对于同级别的洁净间，如有压差梯度要求，是否能设置为20。或行业内有无通用的标准，比如>2psi？或者是>5psi？(TZ-48)
答：请参见ISPE 2009 第253页，通常约在7-12帕。企业可根据风险的大小自己作适当调整。
        

78. 无菌检查是否仍需按灭菌柜次取样，每批取20袋？国家局网站上发布的“药品GMP问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品）。但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。”(TZ-222(四)

答：对国家局网站上发布意见的理解：1）取样包括最冷点的位置，每个柜的取样数可少于20个单元；2）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭菌条件及Fo等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。

79. 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请GMP认证试生产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的一个规格即可？(TZ、QT)
答：确切要求请与主管部门联系。据悉，是正式生产线生产的产品，没有全批次量的要求。
        

80. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)
答：不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。
        

 

81. 大输液生产中使用的活性碳称量，老厂改造时可如何来做？是否一定要采用“负压称量”装置？(TZ-52)
答：你将大量的活性炭加到了产品之中几百克至数公斤不等，此同时，你却又为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，请问，从临床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非是表面的“不雅观”。
这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的。重要的问题是要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需要加活性炭的主药，加活性炭，说明原料质量不过关，GMP不认可使用不过质量关的物料。
        

82. 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染及交叉污染？是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒？(TZ-53)
答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本身反映了思路上的偏差。回风墙是一种节约空间的做法，不可简单否认。采用回风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。有一点还要请注意，排污管路中有各种污染及微生物，它造成交叉污染的风险了吗？那么回风管怎么又会造成交叉污染的风险呢？难道送风停了，或回风机停了？至于清洁，清洁只可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。
 

83. 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机，但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何验证？](TZ-53)
答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作原理上去考虑问题，负压怎么能将管中可能的残留物吹到你生产的产品上去？
       

84. 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范围中的一个点（通常是中值）。(TZ-138)
答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设计空间以内，均可认可。但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要取有挑战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。
        

85. 从普通区进入D、C级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区工作服+洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）？(TZ-34)
答：即使有总更，从普通区进入D、C级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。
     

    

86. 取样人员要经过授权，应采取怎样的方式来进行授权比较合适？（TZ-12）
答：所谓授权，就是正式批准的概念。可通过培训，使取样员懂得相关规则，并能在实践中应用。通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合要求，由质量部门批准即可。
        

87. 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在18-26度，相对湿度在45%-65%的范围，如果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认？如果就定为18-26度，相对湿度45%-65%，还需不需要验证？（TZ-48）
答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午）实际超过26℃实际达28℃也是可接受的，做SIP时，温度超过也是允许的，因此时实际没有生产操作。

88. 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修？（TZ-81）
答：对工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维修”论处，具体如何掌握，还是要根据企业实际情况确定。

89. 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行验证？(TZ-140(五)
答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。

90. C级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)
答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。可从国际标准中找相关内容，加深理解。

未完待续

来源：GMP之家