【原】肠内外营养对改善术后肠麻痹的意义

余震

同济大学附属第十人民医院胃肠外科

　　术后肠麻痹是腹部外科手术或其他大手术后不可避免的胃肠道动力暂时性损害。其主要表现为不能耐受食物、肠鸣音缺失、腹胀以及排气、排便减少【1】。术后肠麻痹进一步导致其他术后并发症发生，延长住院时间，增加医疗支出【2】。目前，对术后肠麻痹仍缺乏有效的防治方法。营养疗法由于其安全性和日益凸显的有效性，在术后肠麻痹的防治中正起到越来越重要的作用。

　　1　术后肠麻痹的定义和鉴别

　　术后肠麻痹是指术后所有患者都会经历的暂时性非机械性肠梗阻，与术后早期小肠梗阻相鉴别。后者是术后早期（＜30d）出现的机械性、可伴有麻痹性的肠梗阻，最常见的原因是炎症粘连、腹内疝、吻合口狭窄等，且常在术后肠道功能短暂恢复后再次出现梗阻症状【3】。此外，黎介寿【4】在20世纪90年代末首先提出“术后早期炎症性肠梗阻”的概念，即由于手术创伤、腹腔内炎症反应，导致肠壁水肿、肠浆膜层炎症渗出、肠襻相互粘连所致机械性和麻痹性并存的肠梗阻。术后早期炎症性肠梗阻的定义与术后早期小肠梗阻存在部分重叠，但两者都区别于非机械性术后肠麻痹。

　　术后肠麻痹与术后早期小肠梗阻和术后早期炎症性肠梗阻的发病机制和治疗手段均不同，因此有必要对其进行规范化定义，以更好地指导临床研究和实践。过去对术后肠麻痹解除的判断往往以排气、排便或肠鸣音恢复作为标准。近年来认为，对于术后肠麻痹恢复，更有意义的判断指标是耐受经口饮食。一项系统综述以及全球范围内的同行问卷调查结果表明，术后肠麻痹定义为“从手术结束到患者恢复排便或排气，同时耐受经口饮食的过程”【5】。

　　2　术后肠麻痹的发病机制

　　导致术后肠麻痹有多种因素，包括麻醉、手术创伤、术后阿片类镇痛药物的使用等。营养不良亦可加重术后肠麻痹，原因是营养不良的患者往往存在低白蛋白血症，后者导致术后肠道水肿加重【3】。笔者团队的研究同样证实，术前低白蛋白血症与术后肠麻痹的发生有关（P＜0.001）【6】。该研究证实，年龄＞65岁、手术时间＞4h、肿瘤分期3期、阿片类药物的使用量＞0.3mg/kg吗啡的等效剂量，是术后肠麻痹的独立危险因素；腔镜手术相比开腹手术，是术后肠麻痹的保护因素【6】。目前认为，肠道操作引起肠道肌层的炎症反应是导致术后肠麻痹的主要机制。局部肠道肌层的炎症不仅降低操作肠管的收缩力，同时也激活抑制性神经通路，且引发远处未操作肠管的炎症反应，导致胃肠道动力的普遍损害【7】。此外，氧化应激反应也是术后肠麻痹的重要发病机制【8】。笔者团队的研究证实，肠道操作、腹腔暴露、肠道缺血再灌注等手术创伤均可导致术后肠麻痹，炎症和氧化应激在这些不同的术后肠麻痹模型中，发挥着不同程度的作用【9】。笔者团队的进一步研究发现，氧化应激导致线粒体能量代谢障碍和肠道肌层细胞凋亡，是术后肠麻痹的潜在机制【10】。

　　3　术后肠麻痹的影响

　　术后肠麻痹导致恶心呕吐、腹胀，甚至吸入性肺炎【11】。胃肠道蠕动不足造成水电解质再吸收障碍和营养吸收障碍，进而导致水电解质紊乱和营养不良，这些因素共同引发免疫功能紊乱，导致多种并发症发生率增加，如切口感染、肺炎、下肢静脉血栓等【12】。此外，术后肠麻痹患者不能耐受正常饮食，而增加术后住院时间，增加医疗支出【1】。在美国，每年由于术后肠麻痹增加的医疗支出就达15亿美元【12】。

　　4　术后肠麻痹的营养疗法

　　目前，术后肠麻痹有许多治疗手段，但尚无一种单一疗法对术后肠麻痹完全有效【13】。加速康复外科的许多项目，包括围手术期液体量控制、微创手术、硬膜外麻醉等均对术后肠麻痹有一定疗效。咀嚼口香糖、饮用咖啡等方法可能也有一定作用【13】。围手术期营养疗法是加速康复外科的核心项目之一，在术后肠麻痹防治中起到关键作用。

　　4.1　肠内营养

　　4.1.1　肠内营养对迷走神经抗炎通路的调节作用

　　术后早期肠内营养改善术后肠麻痹的作用已得到越来越多研究的证实。Boelens等【14】的一项随机对照试验，将123例接受直肠癌手术的患者随机分为早期肠内营养组（61例）和肠外营养组（62例）。早期肠内营养组患者通过鼻空肠营养管，术后8h给予肠内营养；肠外营养组通过中心静脉导管，接受等热能肠外营养支持。结果显示，早期肠内营养组患者的术后排便时间提前（P=0.04），术后肠麻痹明显改善。

　　前期的动物实验显示，肠内营养改善术后肠麻痹的具体机制可能是通过营养底物激活迷走神经抗炎通路，从而减轻肠道的炎症反应【15】。肠道在消化脂肪、蛋白质和多肽的过程中，分泌和释放胆囊收缩素，后者结合于迷走神经传入纤维的胆囊收缩素受体上，快速激活迷走神经抗炎通路，导致迷走神经末梢释放乙酰胆碱，后者再结合于炎症细胞的α-7烟碱受体上，激活炎症细胞内的信号通路，使炎症介质释放减少，炎症反应减轻，从而改善术后肠麻痹。目前有大量基础研究表明，激活迷走神经抗炎通路有效改善术后肠麻痹【15-16】。目前正在进行的一个多中心双盲随机对照试验（SANICSⅡ试验）尝试在临床上验证该假设【17】。该研究将280例接受择期结肠部分切除术的患者随机分为围手术期肠内营养组和对照组。围手术期肠内营养组通过鼻空肠营养管，从术前3h开始，以1.5mL/min的速度输注肠内营养。对照组同样放置鼻空肠营养管，术前3h开始输注肠内营养，但营养液由一个隐藏的容器收纳，并未进入患者肠道。两组患者均在术后6h停止肠内营养输注并拔除鼻空肠营养管。术后观察患者排气、排便时间以及恶心呕吐等症状以判断术后肠麻痹，同时收集血液及腹腔引流液标本用于指标检测。该研究纳入较大样本量，使用充分的盲法，实验室指标的检测也较为全面，包括腹腔炎症、全身炎症、肠道屏障功能等多项指标。相信不久以后，该研究结果的发表将为肠内营养改善术后肠麻痹及其相关机制提供新的证据。

　　肠内营养的作用不仅仅局限于提供能量底物，最新的观点认为，肠内营养可通过调节神经免疫系统起到“营养疗法”的作用。通过早期肠内营养激活迷走神经抗炎通路，减轻肠道炎症反应，从而改善术后肠麻痹，这为防治术后肠麻痹提供了一个新的思路。

　　4.1.2　肠内营养对肠屏障功能的保护作用

　　肠内营养的“营养疗法”作用可能还体现在保护肠屏障功能上。肠上皮细胞的营养供应很大一部分来自于肠腔内营养。手术应激导致肠上皮缺血再灌注损伤，进而引发细菌产物移位；术后长时间禁食导致肠上皮细胞以及肠道菌群得不到肠腔内营养，进一步引发菌群失调和细菌产物移位。细菌产物移位被认为是引发肠道肌层内炎症反应，进而导致术后肠麻痹的重要因素【7,18】。术后早期肠内营养改善肠屏障功能已被许多研究所证实【19-20】。因此，通过早期肠内营养滋养肠上皮细胞，保护肠屏障功能，减少术后细菌产物移位，减轻肠道局部和全身炎症，可能是肠内营养改善术后肠麻痹的另一个重要机制，但目前尚无直接证据支持该假说。正在进行中的SANICSⅡ临床试验将肠道屏障功能的指标纳入分析，以便从临床上证明围手术期肠内营养、肠屏障功能、术后肠麻痹三者的联系。

　　4.1.3　肠内营养途径对术后肠麻痹的影响

　　肠内营养的给予途径包括人工喂养和经口饮食。相比人工喂养，经口饮食能减轻患者应激，改善术后生活质量。同时，经口饮食需经过咀嚼过程。有研究表明，仅仅通过咀嚼的方式（如咀嚼口香糖），就能起到改善术后肠麻痹的作用【21-22】，原因可能是咀嚼口香糖刺激迷走神经抗炎通路。最近报道的随机对照临床试验表明，择期结肠直肠癌手术患者咀嚼口香糖能改善术后肠麻痹，同时有腹腔炎症反应的下降【22】。该研究也部分说明迷走神经抗炎通路的激活可能是咀嚼口香糖改善术后肠麻痹的机制。术后早期经口饮食的安全性已被大量研究证实【23】，因此，经口方式应成为术后肠内营养的首选途径。结肠和胃切除术的加速康复外科指南也同样推荐术后早期经口饮食【24-25】。

　　4.1.4　肠内营养制剂的选择对术后肠麻痹的影响

　　在制剂选择方面，有动物实验表明，富含脂质的肠内营养能起到较好的激活迷走神经抗炎通路的效果，从而改善术后肠麻痹【15】。有临床试验使用富含蛋白质和脂质的浓缩肠内营养，可更好地激活迷走神经抗炎通路【17】。大量文献报道，围手术期使用微生态制剂能减少术后并发症发生，改善术后肠道排便功能，缩短住院时间【26-27】，但其对于术后肠麻痹的作用目前尚无文献报道。微生态制剂能调节肠道菌群，改善肠道屏障功能【26-27】。围手术期患者使用微生态制剂能减少细菌产物移位，减轻肠道局部和全身炎症【26-27】，理论上，能起到改善术后肠麻痹的作用。因此，含有益生菌、益生元的生态免疫肠内营养制剂对术后肠麻痹的作用值得进一步深入研究。

　　4.1.5　提高早期肠内营养的依从性

　　需注意的是，临床医师在实际工作中常发现早期肠内营养不能起到预期的加快胃肠道动力恢复的效果，反而增加恶心呕吐和腹胀的概率。其原因可能是早期肠内营养未得到加速康复外科的其他措施支持，导致患者依从性下降【25】。多种措施可提高早期肠内营养的依从性。例如，术后止吐药物的预防性使用对防止患者恶心呕吐、提高早期肠内营养的耐受性具有重要作用；围手术期液体量控制、早期下床活动等方法均能加快患者术后胃肠道功能的恢复。这些措施与术后早期肠内营养一起，共同起到改善术后肠麻痹的作用【24-25】。

　　4.2　肠外营养

　　尽管肠内营养在改善术后肠麻痹上的作用已越来越得到认可，但临床上有大量患者不能耐受术后早期肠内营养，尤其是“延长性”术后肠麻痹的患者【5】。对于此类患者，多数情况下必须接受肠外营养支持。通过含有特殊营养要素的肠外营养，在给予营养支持的同时起到改善术后肠麻痹的作用，是较为理想的治疗方式。ω-3鱼油脂肪乳具有抗炎、免疫调节等作用。动物实验研究显示，小鼠术前给予5d的ω-3鱼油脂肪乳肠外营养，能显著减轻肠道肌层内的炎症反应，改善肠道收缩和传输功能【28】。该研究表明，仅术前5d的肠外营养，ω-3多不饱和脂肪酸就可充分结合到肠道肌层细胞、肠道上皮细胞以及骨髓细胞上，改变细胞膜磷脂ω-3/ω-6多不饱和脂肪酸的比例，从而减轻术后肠道肌层炎症、改善术后肠麻痹【28】。该研究为通过肠外营养改善术后肠麻痹提供了新的思路。营养不良或有营养风险的患者，由于术前肠内营养途径障碍而必须接受肠外营养的，有可能通过ω-3鱼油脂肪乳肠外营养的方式改善术后肠麻痹。但该假设还需临床研究的证实。

　　综上所述，防治术后肠麻痹对于患者耐受肠内营养、恢复正常饮食、缩短住院时间、减少术后并发症发生等具有十分重要的意义。营养疗法在术后肠麻痹的防治中起到重要的作用。早期肠内营养改善术后肠麻痹的疗效已得到证实，其具体机制可能是激活迷走神经抗炎通路、保护肠屏障等。对于必须接受肠外营养的患者，ω-3鱼油脂肪乳对术后肠麻痹可能具有一定疗效。含有特殊营养要素的营养制剂对术后肠麻痹的作用值得进一步深入研究。

参考文献

1. Rychter J, Clave P. Intestinal inflammation in postoperative ileus: Pathogenesis and therapeutic targets. Gut. 2013;62(11):1534-1535.

2. Kehlet H. Fast-track colorectal surgery. Lancet. 2008;371(9615):791-793.

3. Sajja SB, Schein M. Early postoperative small bowel obstruction. Br J Surg. 2004;91(6):683-691.

4. 黎介寿. 认识术后早期炎症性肠梗阻的特性. 中国实用外科杂志. 1998;18(7):387-388.

5. Vather R, Trivedi S, Bissett I. Defining postoperative ileus: Results of a systematic review and global survey. J Gastrointest Surg. 2013;17(5):962-972.

6. Huang DD, Zhuang CL, Wang SL, et al. Prediction of prolonged postoperative ileus after radical gastrectomy for gastric cancer: A scoring system obtained from a prospective study. Medicine (Baltimore). 2015;94(51):e2242.

7. Boeckxstaens GE, de Jonge WJ. Neuroimmune mechanisms in postoperative ileus. Gut. 2009;58(9):1300-1311.

8. De Backer O, Elinck E, Blanckaert B, et al. Water-soluble CO-releasing molecules reduce the development of postoperative ileus via modulation of MAPK/HO-1 signalling and reduction of oxidative stress. Gut. 2009;58(3):347-356.

9. Zhuang CL, Chen FF, Lu JX, et al. Impact of different surgical traumas on postoperative ileus in rats and the mechanisms involved. Int J Clin Exp Med. 2015;8(9):16778-16786.

10. Chen FF, Zhou CJ, Zhuang CL, et al. Mitochondrial energy metabolism disorder and apoptosis: a potential mechanism of postoperative ileus. Int J Clin Exp Med. 2015;8(9):14885-14895.

11. Bragg D, El-Sharkawy AM, Psaltis E, et al. Postoperative ileus: Recent developments in pathophysiology and management. Clin Nutr. 2015;34(3):367-376.

12. Iyer S, Saunders WB, Stemkowski S. Economic burden of postoperative ileus associated with colectomy in the united states. J Manage Care Pharm. 2009;15(6):485-494.

13. van Bree SH, Nemethova A, Cailotto C, et al. New therapeutic strategies for postoperative ileus. Nat Rev Gastro Hepat. 2012;9(11):675-683.

14. Boelens PG, Heesakkers FF, Luyer MD, et al. Reduction of postoperative ileus by early enteral nutrition in patients undergoing major rectal surgery: Prospective, randomized, controlled trial. Ann Surg. 2014;259(4):649-655.

15. Lubbers T, Luyer MD, de Haan JJ, et al. Lipid-rich enteral nutrition reduces postoperative ileus in rats via activation of cholecystokinin-receptors. Ann Surg. 2009;249(3):481-487.

16. Matteoli G, Gomez-Pinilla PJ, Nemethova A, et al. A distinct vagal anti-inflammatory pathway modulates intestinal muscularis resident macrophages independent of the spleen. Gut. 2014;63(6):938-948.

17. Peters EG, Smeets BJ, Dekkers M, et al. The effects of stimulation of the autonomic nervous system via perioperative nutrition on postoperative ileus and anastomotic leakage following colorectal surgery (SANICS II trial): a study protocol for a double-blind randomized controlled trial. Trials. 2015;16:20.

18. Turler A, Schnurr C, Nakao A, et al. Endogenous endotoxin participates in causing a panenteric inflammatory ileus after colonic surgery. Ann Surg. 2007;245(5):734-744.

19. Zhang X, Jiang X. Effects of enteral nutrition on the barrier function of the intestinal mucosa and dopamine receptor expression in rats with traumatic brain injury. J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(1):114-123.

20. Wan X, Bi J, Gao X, et al. Partial enteral nutrition preserves elements of gut barrier function, including innate immunity, intestinal alkaline phosphatase (IAP) level, and intestinal microbiota in mice. Nutrients. 2015;7(8):6294-6312.

21. Asao T, Kuwano H, Nakamura J, et al. Gum chewing enhances early recovery from postoperative ileus after laparoscopic colectomy. J Am Coll Surg. 2002;195(1):30-32.

22. van den Heijkant TC, Costes LM, van der Lee DG, et al. Randomized clinical trial of the effect of gum chewing on postoperative ileus and inflammation in colorectal surgery. Br J Surg. 2015;102(3):202-211.

23. Zhuang CL, Ye XZ, Zhang CJ, et al. Early versus traditional postoperative oral feeding in patients undergoing elective colorectal surgery: A meta-analysis of randomized clinical trials. Dig Surg. 2013;30(3):225-232.

24. Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations. Clin Nutr. 2012;31(6):783-800.

25. Mortensen K, Nilsson M, Slim K, et al. Consensus guidelines for enhanced recovery after gastrectomy: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations. Br J Surg. 2014;101(10):1209-1229.

26. Lundell L. Use of probiotics in abdominal surgery. Digest Dis. 2011;29(6):570-573.

27. Correia MI, Liboredo JC, Consoli ML. The role of probiotics in gastrointestinal surgery. Nutrition. 2012;28(3):230-234.

28. Wehner S, Meder K, Vilz TO, et al. Preoperative shortterm parenteral administration of polyunsaturated fatty acids ameliorates intestinal inflammation and postoperative ileus in rodents. Langenbecks Arch Surg. 2012;397(2):307-315.

原文参见：外科理论与实践. 2016;21(1):28-31.