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万古霉素(以下简称万古)通过抑制细胞壁合成的方式杀死G+菌，一直以来它是MRSA感染的主要药物。但万古的不足之处是杀菌慢、其穿透肺组织及中枢神经系统的能力弱；对于危重患者，药物分布容积增加及肾脏超滤时会引起剂量不足，这些因素势必影响抗菌疗效。对于这个弊端，葡萄牙波尔图大学急危重症科Paiva JA教授总结了四种应对办法（José‑Artur Paiva, Intensive care medicine, 2016 Oct.4），笔者现整理成中文如下。 一、万古剂量个体化 应用个体化万古霉素剂量使目标 AUC/MIC ≥400，研究表明该法可有助于改善临床预后。指南推荐负荷剂量25-30mg/kg（实际体重），随后15-20mg/kg，q8-12h。 二、使用替代药物 对于MRSA感染，目前还没有哪一种药比万古更好，除了利奈唑胺在院内获得性肺炎（HAP）的治疗上占优，因为研究表明利奈唑胺对于HAP的临床及微生物治愈率高于万古霉素，不过两组60天死亡率无明显差异。 三、借助于联合治疗 目前抗生素药联合应用两种方案主要为“万古霉素”联合“利奈唑胺”，或“万古/达托霉素”联合“庆大霉素/利福平”，研究发现该方案并不存在协同作用。 需要注意的是，应用利福平前要求菌血症得到清除，庆大霉素局限用于自体瓣膜心内膜炎或对万古无效而辅助达托霉素的治疗。复方磺胺甲噁唑可用于替代目前所有的葡萄球菌抗菌药，但前提是体外试验有效。虽然MRSA对几乎所有的β-内酰胺类天然耐药，但与万古或达托霉素合用时却具有协同作用。 四、辅以主/被动免疫治疗 这一方面的药物研发投入不菲，但目前几乎所有针对金葡菌的主动免疫治疗研究均告失败，并且有专家开始担心其引发相关的并发症。研究发现被动免疫能有效控制金葡菌外毒素（金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素，PVL）。目前专家建议使用高剂量非特异性免疫球蛋白联合抗生素治疗可有助于下调PVL的产生。而针对金葡菌毒素的特异性单克隆抗体既可用于预防性目的，也可作为辅助治疗，其具有较好的前景，目前尚处于临床试验阶段。 下文简要介绍MRSA相关抗菌药物用法、肾衰时剂量调整建议、PK/PD相关的问题及主要药物相互作用。 万古霉素（杀菌） 1. 用法：负荷 25-30mg/kg，iv。随后 15-20mg/kg，iv，q8-12h 。 2. 肾衰时：调整剂量，维持谷浓度 15-20µg/mL，可选用更好的药物。 3. CVVHF时：负荷 30mg/kg，iv。随后 20mg/kg，iv，q8-12h。 4. MIC＞1时可在负荷剂量后给予 40mg/kg/d维持给药，监测其浓度，目标为 20-25µg/mL。 5. 药物相互作用：增加万可松血药浓度，氨基糖苷类或利福平与之无协同作用，β-内酰胺类与之有协同作用，难治性MRSA感染时可尝试“万古霉素”联合“氟氯西林”。 利奈唑胺（抑菌） 1. 用法：600mg， iv / po，q12h（100%生物利用度）。 2. 肾衰时：无需调整剂量。 3. CVVHF时：600mg，iv，q8h。 4. 利奈唑胺血清浓度低，对肺及皮肤软组织穿透性好，HAP/VAP时治愈率高于万古霉素。肥胖患者可考虑连续给药。 5. 药物相互作用：增加选择性5-羟色胺再摄取抑制剂血药浓度，与氨基糖苷类或利福平联合应用并无协同作用。 达托霉素（杀菌） 1. 用法：菌血症：8-10mg/kg，iv，q24h ；皮肤软组织感染：6-8mg/kg，iv，q24h。 2. 如果CrCl＜30mL/min，则频次调整为q48h，无需调整剂量。 3. CVVHF时：用量用法同前。该药为浓度依赖性，血清浓度满意，可被肺表面活性物质灭火，因而肺炎时无效。MRSA菌血症时，如果万古霉素MIC高，使用达托霉素效果可能更好。 4. 药物相互作用：与氨基糖苷类或利福平联合应用并无协同作用。 替加环素（抑菌） 1. 用法：负荷100mg，iv。随后50mg，iv，q12h。 2. 肾衰时：无需调整剂量。在难治性感染及肺炎时，由于上述剂量下血清及肺组织浓度低，因而负荷给予150mg，iv；然后100mg，iv，q12h。 3. CVVHF时负荷150mg，iv。随后100mg，iv，q12h。 4. 药物相互作用：增加华法林血药浓度。 头孢洛林（杀菌） 1. 用法：600mg，iv，q12h 。 2. 当CrCl 31-50mL/min：400mg，iv，q12h；当CrCl 15-30mL/min：300mg，iv，q12h；当CrCl＜15mL/min：200mg，iv，q12h。 3. 时间依赖性药物，在肺及皮肤软组织分布高。 总结 总之，危重患者MRSA感染使用万古的正确做法是个体化剂量，目标AUC/MIC值≥400，监测万古浓度及其对MRSA的MIC（Etest）。对于MRSA的HAP或VAP及MRSA菌血症尤其是高 MRSA的MIC时，可选择使用利奈唑胺或达托霉素。使用达托霉素时可使用高剂量及联合应用。在难治性MRSA菌血症时，联合应用万古/达托霉素与β-内酰胺类可增强金葡菌的清除。 |
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