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包括病史采集、疾病临床诊断、遗传类型判断和基因诊断。除了地中海贫血等一些在区域内高发的疾病外，单基因病大多是一些罕见病。因此，疾病的临床诊断常常要依赖于专科医师。如假性肥大型肌营养不良、脊肌萎缩症的诊断是由神经内科医师做出，视网膜色素变性的诊断是由眼科医师做出。明确疾病临床诊断后，遗传咨询医师要了解病史和家族史，绘出系谱图，分析疾病的遗传规律，判断疾病的遗传类型，选择适当的基因诊断方法，尽可能做出疾病的基因诊断。 单基因病遗传咨询的内容包括解释疾病的诊断、临床表现和严重程度、是否有有效的治疗方法和途径、疾病的病因、再次妊娠发生疾病的风险或成年起病及症状出现前遗传病的发病风险、针对风险相关的预防措施、介绍相关的医疗机构和社会团体。协助咨询者进行相关的诊断和治疗，如产前诊断、选择性终止妊娠手术、产前监测、围产期手术等。在咨询过程中，要了解咨询者的相关背景及需求，尽可能帮助咨询者做出对其本人和家庭最有利的选择。同时还要关注咨询者的心理反应，尽可能地对其进行心理安慰。 遗传咨询的一般原则适合于单基因病的遗传咨询。遗传咨询中的有利于原则（有利于咨询者及其家庭）、尊重自主性原则、平等原则、教育咨询者原则、非直接的遗传咨询原则、尊重咨询者隐私原则、知情选择和知情同意原则、咨询中关注咨询者的情感、社会、宗教、文化、心理因素这些原则适合于单基因病的遗传咨询。需要强调的是，在咨询中，要充分教育咨询者，使其真正理解他（她）的状况，了解所有干预措施的目的、意义、局限性，只有这样，才能做出对其最有利的选择。另外，在咨询中，认识到对于同一疾病而背景不同的人，可以有不同的选择。 遗传异质性包括二类，一类是基因座异质性，另一类是等位基因异质性。所谓基因座异质性，是指一个遗传性状是由多个基因决定。如先天性非综合征性耳聋，目前已知有100多个基因与其相关；又如白化病，目前已知有5个基因与其发生相关。基因座异质性的临床意义在于同患某种常染色体隐性遗传病（如耳聋）的夫妇，如果他们各自的致病基因不同，那么，他们的后代将都是某种疾病的致病基因携带者，但都不是患者。另一层意义是，因为疾病的发生和多个基因有关，因此，不能仅检查了其中的几个基因未见异常，而否定疾病是遗传的可能性。等位基因异质性是指致病基因的突变可以是在单个基因的多个位点及可以存在多种突变类型。如β-地中海贫血的基因突变目前已发现有200多种突变类型，即在血红蛋白β-链的基因上，已发现200多种突变可以导致β-地中海贫血。了解遗传病等位基因异质性的意义是我们选择基因诊断技术时，从经济的角度考虑，我们会优先选择突变频率高的位点（突变热点）进行检测，但如果检测结果是阴性的话，我们要考虑到存在罕见位点突变的问题。 所谓基因频率是指某个基因型在群体中所占的比例。基因频率数据来源于群体调查。在遗传咨询过程中，我们必须了解某项突变基因型在该疾病中所占的比例。已知50%的常染色体隐形遗传的非综合征性耳聋患者的致病基因是GJB2（耳聋相关基因）或GJB6（耳聋相关基因），如果我们做了GJB2和GJB6的基因测序，我们只能说其涵盖了50%的基因频率。如果检测结果阳性，说明是遗传性的，如检测结果阴性，则不能否认是遗传性的。 基因诊断结果的判断是依赖以往的数据和经验。通常，基因诊断结果有：未见异常、异常、基因多态现象和结果异常但意义不明确。未见异常，仅仅是指检测范围内未见异常，不包括检测范围外的情况。基因多态现象是指检测结果异常，但这是一种正常变异，和致病性无关。结果异常但意义不明确是指未见以往的报道，只能从突变的位置和性质判断突变的意义。这时的遗传咨询要慎重。 从理论上说，所有的单基因病都可以进行基因诊断。但实际上，从经济、技术和时间上考虑，很多单基因病不能进行基因诊断。作为遗传咨询医生，应尽可能地帮助咨询者联系可以进行相关基因诊断的机构。同时，对于不能进行基因诊断的单基因病，应告知风险。对于可以于产前应用超声或磁共振技术进行诊断的单基因病如先天性骨骼发育不全，可以于孕期尽早进行相关检查。对于异常胎儿，应尽可能留下样本，进行基因诊断，为下次妊娠做好准备。 遗传咨询的目的是帮助咨询者了解自身或家庭遗传方面的问题及应对问题的对策，让咨询者自己做出对其个人和家庭最有利的选择。在咨询中，有利于咨询者及家庭是终极目标。 一些遗传病是出生后一段时间才表现出来。如Huntington舞蹈病，是中年以后才发病。对于高风险者，如果给予尽早检查，可以在发病前就知道是否发病。这对患者心理是个不良影响。如果是儿童，可能还会受到家庭的不公平对待，但是，在他（她）们生育孩子前进行诊断，可以避免患儿出生，这又是很有利的事情。对于儿童的遗传病检查，应遵循保护儿童的利益最大化原则。 单基因病的产前诊断和终止妊娠问题 多数时候，产前诊断的目的是在产前诊断出患有严重的致死、致残、致愚性疾病的胎儿并实行终止妊娠。而哪些单基因遗传病的胎儿应该终止妊娠，哪些应该保留，没有定论。单基因遗传病从其对个体生存的影响看可分为轻度影响、中度影响和重度影响。多指、掌趾角化病对个体影响应该是轻度的；耳聋、中间型地中海贫血应该是中度的，重型β-地中海贫血、致死性骨发育不全应该是重度的。对于重度影响的单基因病，应该进行产前诊断，对诊断出的患胎，应该建议终止妊娠；对于中度影响的单基因病，应向咨询者进行详细的解释，由其做出知情选择；对于轻度影响的单基因病，从尊重胎儿生命的角度出发，是不必要做产前诊断及不应该终止妊娠的。但是，有一些所谓的轻度影响的单基因病，如外胚层发育不良、斑驳病，虽然只有皮肤和毛发的改变，不影响个体的生存，但很多患者觉得自己与众不同，并且从小到大都受到歧视，很痛苦，不希望生出和自己一样的后代，坚决要求产前诊断。对于这些咨询者，笔者认为，为了尽可能不违背伦理原则，对这些家庭可选择孕早期产前诊断或植入前产前诊断。对于孕中期和晚期就应该从胎儿的利益考虑，不做产前诊断及终止妊娠。 美国、澳大利亚等国出于宗教和人道的考虑，限定允许终止妊娠的时间是24孕周前。24孕周后的胎儿被认为是有生机儿，国内没有此限定。单基因病再发风险高（25%～50%），尽早产前诊断，对孕妇的心理和身体影响会小些。从胎儿角度考虑，也应该是尽早诊断更人道。特别是对于中度影响及轻度的单基因病，更是有必要尽早进行产前诊断或行植入前诊断。 单基因病由于其病种多、病例少，很多单基因病的基因诊断都需花费较长的时间。因此，一经怀疑是某种单基因病，就应该尽早进行基因诊断。只有先证者、先证者父母的基因诊断做出后，才能对胎儿进行产前诊断。只有在孕前完成了这些基因诊断，才有可能于孕后尽早进行产前诊断。笔者曾接受过一例耳聋的产前诊断和遗传咨询。该夫妇生有一耳聋患儿，已做耳蜗移植，可以基本正常的听、说。患儿是GJB2基因的纯合突变。由于该夫妇比较晚才做产前诊断，孕28周时产前诊断结果提示胎儿为GJB2基因的纯合突变，与先证者一致。最后该夫妇选择了保留胎儿。单基因病的产前诊断，应尽可能于孕11～13周做绒毛活检，其安全性不亚于羊膜腔穿刺术。 有些夫妇一方为常染色体隐性遗传病携带者的孕妇及家人要求进行产前诊断，对此应该拒绝。因为这种情况他们不会生出重型遗传病的患儿，最多只是生出携带者，而携带者状况是不影响个体生存的。从尊重胎儿及保护孕妇的角度出发，应该予以拒绝。 肿瘤基因携带者的产前诊断应用问题、植入前遗传病诊断应用问题、二代测序技术检测单基因病应用问题及母亲血游离DNA产前诊断胎儿遗传病应用问题都存在很多伦理方面的争议，对于这些技术的应用，应该遵循伦理原则，做到充分知情同意和知情选择。 单基因病的遗传咨询要求咨询医师全面了解疾病的病因、疾病有关的致病基因和基因型、目前的基因检测水平、基因检测结果的意义和局限性，遵守遗传咨询准则，详细向咨询者进行咨询，帮助咨询者做出对其本人及家庭最有利的选择。 （参考文献略） 本文作者：潘小英，曾晓华，唐斌 |
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