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湖南中医药大学 王若光 教授，博士生导师（医学博士，生物学博士后） 子宫异常出血是妇产科最重要、常见症状之一。炎症因素所致的子宫异常出血或出血过多临床尤为常见，多种妇产科“血证”如急慢性盆腔炎、子宫内膜炎、宫内节育器或药流人流后出血、产后出血及恶露不绝等可与炎症有直接或较密切关系。传统中医药对妇产科“血证”治疗效果显著、颇具特色。三七、蒲黄、茜草、紫草等为化瘀止血名药，在妇产科“血证”中尤为常用，但其“化瘀止血”的作用途径仍不清楚。 一、子宫内膜局部炎症-凝血网络与内膜崩解、出血、修复的关系 异常子宫出血的机理，目前仍未明确。已知卵巢激素和激素受体与出血、止血过程有关，但不能解决这些过程的所有问题。报告表明，异常子宫出血患者内膜细菌检出率为79.5%(93/117)，金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌比例最高，认为是异常出血的主要致病菌[2]。子宫内膜局部炎症反应时，粒细胞和单核/巨噬细胞（MΦ）显著增加，二者除可以合成分泌前列腺素E（PGE）、前列环素（PGI2）和纤维蛋白溶酶原激活剂（PA）外，还可释放松弛素，使内膜中的网状纤维分解，造成内膜松解、崩溃而不规则脱落，致经间期出血和迁延不愈的出血[1]。 在炎症反应的复杂细胞因子网络中，核因子κB（NF-κB，nuclear factor κB）的激活可能是一个中心环节[3,9]。细菌脂多糖（LPS）可通过激活腺上皮细胞NF-κB引起肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）转录增多，二者又是NF-κB的激活剂，从而引起中性粒细胞（neutrophils，Neu）、MΦ、淋巴细胞NF-κB激活，通过TNF-α、IL-1的正反馈作用，NF-κB的激活进一步增加，形成级联反应[3,4,10]，激活MΦ内的一氧化氮合酶（iNOS），催化L-精氨酸生成大量一氧化氮（NO）[5,6,7]。Neu通过释放大量的胶原酶、明胶酶、弹力蛋白酶、蛋白酶等从而参与影响ECM胶原的合成/分解的动态平衡[4,8]。胶原降解后的肽段可趋化和激活MΦ移向伤处，分泌多种生长因子。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是Neu、MΦ重要趋化因子。近年研究表明，早期进入伤口的Neu可分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、IL-1、TNF-α等[4,10]，这些介质对MΦ的激活和分泌生长因子都有作用，并能激活成纤维细胞、角质细胞、内皮细胞，促进它们迁移、增殖、分泌。从而在组织修复启动中起重要作用[4]。 二、内膜局部纤溶平衡及基质崩解与出血止血的关系 血管内皮和平滑肌细胞可以分泌组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA），又可分泌纤维蛋溶酶原激活抑制剂1（PAI-1），PA和PAI之间的平衡对维持血液纤溶凝血系统的稳定至关重要，而且参与体内炎症、细胞迁移、组织修复、肿瘤浸润与转移、局部血管的形成等生理、病理过程[1]。子宫内膜间质细胞PA和PAI-1平衡对局部出血止血过程具有重要影响作用。MΦ能够合成分泌PA，PA使纤溶酶原转变成纤溶酶，后者能直接分解细胞外基质（ECM）及激活基质金属蛋白酶（MMPs）等水解酶类，以促进经血纤溶及子宫内膜的剥脱；PAI与血管ECM结合能增强内膜细胞组织因子止血的效果[11]。MMPs可以水解ECM中多种成分如胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白等，MMPs作为ECM水解的关键酶类，参与子宫内膜周期性的破坏与重建[11]。子宫内膜组织有内皮型及诱导型一氧化氮合酶（eNOS、iNOS）mRNA的表达[12]。NO不但可能参与了内膜局部血流量的调节[12]，也可能通过自分泌或旁分泌方式对子宫螺旋动脉及子宫内膜结构的重塑起作用，NO使血管舒张及通透性升高，与局部免疫损害或慢性炎症等病理过程有关[12 ,13]。 目前有关子宫内膜出血、凝血、修复的研究尚不深入。内膜炎症所致异常出血及炎症、凝血、修复的报告尚无。但炎症、LPS与MΦ、Neu及其胞内iNOS、NF-κB以及其释放IL-1、TNF-α、NO、PA、胶原酶、明胶酶等，内膜细胞内NF-κB等因素之间存在互动关系，这些因素的互动变化与内膜炎症出血凝血修复过程密切相关。因此，似乎可以推测：子宫内膜炎症、LPS—>激活NF-κB—>转录IL-1↑、TNF-α↑—>进一步激活 MΦ、Neu—>激活胞内NF-κB、iNOS↑—>NO↑、PA↑、PAI↓、MMPs↑—>出血量多或淋漓不止。 三、三七等止血中药及其黄酮成分的止血效应探析 含有黄酮类成分的中药传统功效多认为具有止血作用。如黄芩，功能清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎，主要含有黄芩甙及其水解产物黄芩素、汉黄芩甙及其水解产物汉黄芩素等，均属黄酮类成分；蒲黄为传统中药中化瘀止血的名药，蒲黄黄酮为其主要成分。地榆中也含有黄酮成分。子宫出血与身体其他部位出血相比，有明显不同和特殊性。内膜局部含大量活性因子或物质，子宫内膜的（基质）稳定性在出血过程中扮演重要角色。已有证据表明，经前、或置宫内节育器后，细菌或非菌性炎症时，子宫内膜微血管痉挛，末稍循环瘀滞、血栓形成，以及表现腹痛等，进而内膜崩解而形成出血。这一现象与中医对“血瘀”的认识相吻合。子宫内膜局部炎症过程中，Neu、MΦ浸润，释放细胞因子TNF、IL-1及胶原酶、明胶酶、弹力蛋白酶、蛋白酶等，参与影响ECM胶原的合成、分解及修复启动，影响纤溶凝血系统的平衡，形成局部的炎症-凝血网络，炎症-凝血——>末稍循环瘀滞—>崩解出血。中药黄酮成分可能是通过改善内膜循环瘀滞状态，通过阻抑内膜基质崩解而达到止血目的。 三七活血止血，近年研究认为其对多种实验性炎症模型具有良好抗炎活性,其抗炎机制与抑制炎症渗出液中的TNF、NO含量有关[5,6,14,15]。抗炎活性成分为三七总甙，皂甙还具有抗凝、改善微循环、阻抑动脉粥样硬化等作用，三七氨酸为止血有效成分。但三七皂甙抗炎抗凝等的药理作用与三七氨酸的止血效应似有矛盾，化瘀止血的内在机制尚未明确。探讨三七两类成分对子宫内膜崩解、出血及修复、止血过程的影响作用，有助于探明三七“活血止血”功用内在机制，并有助于解释传统中医“瘀血阻滞，血不归经”、“瘀血不去则新血不生”、“祛瘀则止血”等理论的科学内涵。三七皂甙是否通过化瘀作用改善内膜循环，稳定基质，阻止内膜异常崩解，从而防治异常出血（从而在止血作用方面与三七氨酸的止血效应相协调）？三七复方成分可能通过抗炎、改善内膜微循环以及三七氨酸的止血效应—>在子宫内膜重塑修复中发挥作用。均尚有待进一步研究证实。 四、炎性子宫内膜异常出血中医药防治机制的研究手段 炎性子宫内膜异常出血研究不仅要采用分子生物学、分子免疫学、免疫组织化学等技术和方法，动物模型及组织细胞体外培养体系建立也是决定研究成败的关键。Rhesus猴作为灵长类动物，是人类的近属动物，在组织结构、生理和代谢等方面同人类相似，最易解决人类相似疾病及其发病机制，月经周期28天（变化范围21~35天），月经期多为2~3天（变化范围为1~5天）。月经后12~13天排卵。在子宫异常出血疾病研究中具有不可取代的优势。可采用子宫内膜接种导致子宫内膜炎症的常见细胞，制作宫腔炎症模型，以观察药物的整体效应。体外建立子宫内膜上皮和间质细胞，以及螺旋动脉内皮细胞、平滑肌细胞培养体系，或子宫内膜活组织体外培养，或可用LPS、TNF-α诱导培养，中药有效成分施加干预，用于中医药防治子宫异常出血机制的研究，方便易行，成本低廉，且可控可信性高。在研究设计中尚需注意形态学的观察，可利用计算机三维重建技术，构建炎性子宫内膜螺旋动脉三维空间形态，观察有效中药成分对内膜超微形态影响。从形态角度佐证中药化瘀止血的内在机制。 中医防治子宫异常出血的理论丰富、名方名药疗效肯定，运用植物化学技术，提取分离中药有效成分或有效部位，从分子细胞水平探讨作用机制，必将对中医妇产科学的进步与发展以及相关新药的研制具有重要推动作用。 参考文献 [1] 黄丽丽，石一复.妇产科领域纤溶酶原激活剂及其抑制物的研究.国外医学妇产科分册.1998,25(5):261 [2] 唐林，施志欣，李志明.异常子宫出血患者子宫内膜的细菌培养.中华妇产科杂志1998；30（8）：389 [3] 高飞，易静，汤雪明.核因子κB研究进展.细胞生物学杂志.2001，23（4）：199 [4] 陈晓红，程天民.中性粒细胞在组织修复中的作用.中国药理学通报.2001，17（4）：373 [5] 张奕华，任勇，彭司勋.中药对一氧化氮的影响研究.中国中药杂志.2001，26（2）：75 [6] 邢杰，王淑芬，翁福海.中药抗炎作用与细胞因子.中草药.2001，32（5）：471 [7] Gyorgy H,Csaba S.Modulation by dantrolene of endotoxineinduced LI-10,TNF—α and NO production in vivo and in vitro [J].British Pharm.1998,124:1099 [8] Ottl J,Gabriel D,Murphy G et al.Recognition and catabolism of synthetic heterotrimeric collagen peptides by matrix metalloprotenases.Chem boil,2000,7:119 [9] Lenard MJ,Baltimore D.NF-κB:a pleiotropic mediator of inducible and tissue specific gene control.Cell,1998,58:227 [10] Fanying M.Clifford A.LPS induced macrophage activation and signal trans-duction [J].Exp Med.1997,185(9):1661 [11] 洪丽华，周馥贞，黄荷凤.基质金属蛋白酶与子宫内膜.国外医学妇产学分册.2001,28(5):265 [12] 黄睿，朱桂金.一氧化氮与子宫内膜.国外医学妇产科分册.2000,27(4):199 [13] 刘颖琳，刘耕陶.血管内皮细胞炎症反应与动脉粥样硬化的关系对药物研究的启示.中国药理学通报.2001,17(4):361 [14] 李晓辉，李淑慧.三七皂甙对TNF、NO含量的影响及其机制研究[J].中草药1999,30(7):514 [15] 李淑慧，李晓辉，楚延.三七总皂甙抗炎作用机制的实验研究.中草药.2000,31(9):676
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