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中医临床试验数据收集的短板与对策 高敬书，王桂媛，刘松江，王宇，吴效科 （黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040） 摘要：为了用科学的方法证明中医技术的有效性，近年来在中国开展了很多中医临床试验。而有效的临床试验结果的获得离不开高质量试验数据的收集。文章从结局指标设计科学性、数据收集的全面性及精准性等方面描述了目前中医临床试验数据的“短板”现象，并提出了相应的解决对策，以期为中国中医药临床试验提供一些借鉴。 关键词：中医；临床试验；数据收集；短板；对策 基金资助：2011年国家重大科技专项-中医公益性行业专项（No.201107005），国家中医药管理局中医临床研究基地，妇科基地PCOS慢病项目质量控制监察模式研究（No.JDZX2012044） Weakness and solutions inthe collection of TCM clinical trial data GAO Jing-shu, WANG Gui-yuan,LIU Song-jiang, WANG Yu, WU Xiao-ke ( First Affiliated Hospital, Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040, China ) Abstract: In recent years numerous clinicaltrials of traditional Chinese medicine (TCM) have been carried out in order toprove the effectiveness of TCM by scientific methods. Meanwhile, the effectiveclinical trial results depend on high-quality data collection. This articledescribed the current ‘weakness’ situation of data collection in TCM clinicaltrial from the scientificity of outcome indicators design, and thecomprehensive and accuracy of data collection. Then corresponding solutionswere put forward so as to provide references for clinical trials of TCM. Key words: TCM; Clinical trial; Datacollection; Weakness; Solution Funding: National Major Scientific andTechnological Special Project for TCM Public Welfare Industry in 2011(No.201107005), TCM Clinical Research Base of State Administration ofTraditional Chinese Medicine, Gynecology Base of PCOS Chronic Diseases ProjectQuality Control Monitoring Model Research (No.JDZX2012044)
中华医药是一个宝库，源远流长，五千多年来为人类健康做出不可磨灭的贡献。西医学在近现代已经成为主流医学，而中医药学却逐渐退居为“补充替代医学”。为了让中医药在世界范围内得到认可，实现中医药国际化和现代化，就必须用循证方法来验证中医药的有效性。 近年来，国家大力支持中医药事业的发展，鼓励开展各个循证医学级别的中医试验，但是鲜有标志性或者突破性成果[1]，主要原因是试验质量不高，试验数据难以信服。高质量的临床试验依赖于高水平的研究方案制定、方案实施过程的质量控制、临床数据收集及统计以及高水平论文的撰写。其中，临床试验数据收集缺乏科学性、精准性和全面性，是一个重要因素。 疗效结局指标设计科学性问题 临床研究数据收集的源头在于研究方案中疗效结局指标的设计。临床试验的目的是为了验证干预措施的有效性和安全性，疗效指标是反映其的直接证据，疗效评价指标的不同可导致一个临床试验出现截然相反的结论[2-3]。临床试验应该根据研究目的来决定结局指标，为临床治疗决策提供依据是临床试验的最终目的，所以，应采用与患者相关性最大指标如病死率、活产率等[4]。目前, 很多中医临床试验中无论是证候或是疗效判断指标都难以达到规范化和量化；报告的疗效可重复性低, 且疗效指标多为临床症状等软指标，缺乏长期随访所获得的终点硬指标（如致残率和病死率）[5]。且一些中医药临床试验疗效评价还存在与国际标准不接轨、应用标准不统一、统计方法的应用、选择指标和试验报告不规范不恰当等现象[6]。这些问题均影响了研究结果的可靠性，试验的科学价值也很难得到国际 数据收集的全面性 1. 不良事件?疗效指标反映了干预措施的有效性，而不良事件则反映的是干预措施安全性。不良事件是指“患者或临床试验中的受试者接受干预措施后出现的不良医学事件，但并不一定与干预措施有因果关系[7]。不良事件与不良反应的概念不同，不良反应是与干预措施直接相关的，不良事件的范围涵盖不良反应。现今中国中医临床试验的不良事件的监测和上报并不尽如人意[8]。尤其是大样本多中心的临床试验，由于分中心多，各分中心主要研究者对于不良事件的了解和重视程度不同，另外申办者对研究助手关于不良事件上报监测流程的培训不到位、缺乏代表患者利益第三方（如数据与安全监测委员会）的监管等，导致对于课题的不良事件的管理出现漏洞。尽管试验的临床疗效较好，但是由于缺乏不良事件的数据，这样的试验结果仍难被一些高影响因子杂志所认可。在中医药的有效性还未得到国际范围的认同的阶段，其安全性问题又突显出来[9]，给中医药的国际推广造成困难。 2. 合并用药?由于一些临床试验的终点结局指标出现的时间较晚，比如活产率、致残率等，在这样比较长的试验周期内受试者有很大可能存在合并用药情况，如感冒服用抗病毒药物等。记录合并用药的主要目的有两个，一是在试验进行期间，便于研究者监测方案执行情况，以便及时纠正方案偏离状况；如在一项中药助孕项目中，受试者使用除试验用药外的其他助孕药物，此时研究者就应该及时记录该情况。另外在进行数据分析统计时，也需要考虑合并用药是否会对结局指标产生影响，这样才能保证统计结果的科学性和严谨性。 3. 随访信息?随访是临床试验中一个重要的环节，尤为突出是在队列研究中，研究成败的关键就在于随访质量的高低[10]。随访内容主要包括是否出现终点结局，也包括一些经过较长一段时间才能暴露的情况，比如中药的生殖毒性，可能要随访到患者活产后，婴儿在几年内的身体及智力发育情况等。但是在很多需要长时间随访的临床试验中，随访情况并不乐观，主要原因包括：①研究人员重视不够；②随访人员没有精力完成；③受试者脱落失访。这些情况都会影响数据统计的完整性。 数据收集的精准性 1. 手工测量?在临床试验中，很多基线数据是通过人工测量得到的，简单的包括：血压、身高等，手法比较复杂的包括测量葡萄糖代谢清除率（GDR）等。由于是“手工”测量，不同的测量者会得出不同的结果。比如，由于葡萄糖代谢清除率的测量中操作者的熟练程度和主观判断都会在很大程度上影响测量结果。如在同一试验中频繁更换测量人员，收集数据的精确性就会受到很大影响，如果以这些指标作为主要结局指标，很有可能会影响到试验的最终结果。 2. 生化指标测量?临床试验中生物样本从采集、标记到保存、运输最终到检验检测，这些环节都决定着生化指标测量的精确性。比如患者的全血样本一般要求是空腹血，需要保存在-80℃的环境中。如果是在食用高糖或者高热量的食物后去采血，或者血样本在常温下留存时间过长都会影响检测指标的数值。目前，国内检测机构资质水平参差不齐，检测试剂盒性能不稳定，检测结果的稳定性和可重复性差，这些会严重的影响检测结果，而影响试验数据的统计分析。 其他 1. 临床辅助科室协作问题?由于临床试验中数据的采集涉及到很多辅助科室，所以，科室间的协作问题也显得尤为重要。比如，在国内多囊卵巢综合征患者的妇科超声诊断报告是由超声科室提供的，临床试验要求超声报告中显示卵巢的3个径线数值，卵巢内窦卵泡的数量等，但是很多超声室只提供部分信息或者一些模棱两可的数值，比如，“左卵巢内10个左右卵泡”，这样就对受试者入组标准的判断造成很大难题。由于超声科室并不是课题组成员，想与之沟通遵循试验要求也存在难度。 2. 患者信息共享?目前，国内公共卫生系统的资源信息共享并不完善，这对于一些大样本多中心临床试验追踪结局指标造成很大困难。比如，针对不孕症终点指标的患者活产的随访，项目分中心涉及到全国数十个省市地区的多家医院。与发达国家的公共卫生资源高度共享形成巨大反差，由于全国的医院产科系统没有联网，新生儿出生登记系统也没有达到跨地区联网，只能通过随访患者本人才能得到产科结局证据。另加受试者的流动性大，随访时间长，患者的失访率也比较高，这种情况无疑在很大程度上增加了临床研究的工作量，成为临床数据的收集一大障碍。 针对上述“短板”现象的“对策”：第一，全面优化临床研究方案。提高科研数据真实性的关键在于临床研究方案的优化[11]。研究方案设计的优化需要面向临床需要和科技前沿，需要多学科交叉的科学家共同完成，这其中既包括临床医生，也应包括方法学专家、统计专家等。为了提高中医药随机对照试验的报告质量，收集高质量临床数据，研究者们应根据根据国际标准的CONSORT和STRCTIA等中草药、针刺等临床试验报告规范设计方案，设定需要收集的临床指标，这其中也包括不良事件、合并用药等指标，从而解决临床数据设计科学性的需要。第二，制定详尽的标准操作规程（standardoperation procedures，SOP）。SOP就是以统一的格式描述出某一事件的标准操作规程和要求。为了减少因人而异操作引起的偏差，所有研究方案中操作步骤都应制定相应的统一操作标准[12]。研究方案中SOP内容应该包括整个实施过程，亦可根据试验本身的质量控制要求制定[13]。对于不良事件、合并用药的记录和上报、大体参数收集、检验检测等流程标准操作规程的制定，可有效地提高这些数据的全面性和精准性。第三，培训研究者和研究助手。SOP相当于“法令”，而研究者则是“法令执行者”。在临床试验开始前和进行中，对相关人员进行研究方案及SOP的培训十分重要。研究者具体负责实施临床研究方案，与受试者直接接触，其工作态度会直接影响到研究的质量和结果[14]。培训方式包括现场会议培训考核、电话会议培训、纸质或者电子材料学习考核等，也包括在方案实施过程中通过质控措施规范研究实施者的行为等。这种规范培训对临床数据收集的精确性起到很好的保障作用，比如手工测量指标和血样本的采集、不良事件的记录、患者随访等。第四，加强研究平台建设。在对研究者和分中心进行选择时，应该考虑到研究分中心是否具备承担国家级课题的设施条件、研究者能否有充足的时间参与临床试验的全过程、是否能得到相关科室或者所在医院相关部门的支持等[15]。虽然中医临床研试验大多是单一学科单一病种的研究，但是想取得高质量的临床数据也离不开临床试验相关部门的协作。这其中包括伦理审查平台、ISO15189认证的实验室、临床科研信息共享系统、辅助科室的配合等。大型综合性医院的临床医疗条件是开展临床科研的基础条件，而临床科研是提升医院临床医疗水平层次的“引擎”。在中医药临床中，医院作为临床学科的聚集地，成为并推动循证医学发展主战场、改变和应用临床实践指南的平台、服务于公卫事业的 小结 科研数据缺乏精准性、科学性，就会增加科学统计的标准差，使研究样本量增加、导致临床有效性的真实性出不来。解决临床科研数据收集的“短板”现象，需要依托于整体医疗条件和科研水平层次的提高，其核心环节是提高临床科研数据的精准性，在有效的样本量内发现疗效差异，降低科研成本，提高政府对公益性卫生科技进步的投入的科研绩效。
参 考 文 献 [1] 商洪才,张伯礼,王永炎.中医药临床研究待“突破”.天津中医药杂志,2013,30(1):4-5 [2] JayHerson.The use of surrogate endpoints in clinical trials.Statistics inMedicine,1989,8:403 [3] 胡大一,项志敏.临床医学模式转变一从经验医学到循证医学. 中国实用内科杂志,1998,18(11):688 [4] 郭新峰,赖世隆,梁伟雄.中医药临床疗效评价中结局指标的选择与应用.广州中医药大学学报,2002,19(4):251-255 [5] 刘建平.中医药临床试验的方法学问题与挑战:循证医学的观点.中西医结合学报,2006,4(1):1-6 [6] 刘建平.临床试验效应的表达指标及其意义.中国中西医结合杂志,2004,24(8):677-679 [7] 国家食品药品监督管理局局令3号.药物临床试验质量管理规范(GCP).2003(附则):第68条 [8] 李迅,李昕雪,刘智君,等.国内期刊中药临床试验安全性报告分析.中国药物警戒,2010,7(1):20-24 [9] 雷翔,郑文科,王辉,等.浅谈临床试验中不良事件记录欠佳的原因和改善方法.中国新药杂志,2014,23(11):1260-1263 [10] 张惠敏,刘建平.临床试验中队列研究的随访问题.中医杂志,2009,50(10):884-887 [11] 梁伟雄,王奇,温泽淮,等.中医临床研究方案设计优化的常见问题与对策.广州中医药大学学报,2008,25(5):381-384 [12] SajdakR,Trembath L,Thomas K S.The importance of stan dard operating procedures inclinical trials.J Nucl Med Technol,2013,41(3):231-233 [13] 沈文娟,吴效科,刘建平.中医药多中心随机对照试验实施过程质量控制的经验体会.现代中医临床,2014,21(3):23-26 [14] 戴国华,张伯礼,郭治昕.多中心临床试验的研究者培训.中国新药杂志,2007,16(11):825-828 [15] 李睿,翁维良,田元祥.中医临床研究质量控制方案的优化.中华中医药杂志,2010,25(6):882-884 （收稿日期：2015年11月29日）
通讯作者：吴效科，黑龙江省哈尔滨市和平路26号黑龙江中医药大学附属第一医院新住院处4楼妇科一区主任办公室，邮编：150040，电话：0451-82130094，E-mail：xiaokewu2002@vip.sina.com |
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